Ezetimebe e hipercolesterolemia familiar

Eficacia de la ezetimiba sobre la evolución de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar

Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AFH et al for the ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: 1431-1443.  R TC PDF

Introducción

La ezetimiba es un fármaco que aumenta la reducción de colesterol producida por las estatinas. Sin embargo, hasta ahora no se dispone de estudios que hayan demostrado su eficacia en la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Objetivo

Estudiar si la administración de 10 mg de ezetimiba añadidos a 80 mg de simvastatina reduce la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Perfil del estudio

Tipo de estudio: Ensayo clínico

Área del estudio: Tratamiento

Ámbito del estudio: Hospital

Métodos

El estudio ENHANCE se llevó a cabo en 18 consultas de Norteamérica, Europa y Sudáfrica. Se invitó a participar a pacientes de ambos sexos de 30-75 años que habían sido diagnosticados de hipercolesterolemia familiar y que tenían niveles de LDL >210 mg/dL sin tratamiento. Se excluyó a los pacientes que presentaban lesiones oclusivas de la carótida de grado elevado, los que habían sido sometidos a endarterectomía o un stent carotídeo, los que tenían antecedentes de insuficiencia cardíaca con clases de la NYHA III o IV, arritmias, angina de pecho o eventos cardiovasculares recientes.

El estudio se dividió en 3 fases:

1. Fase de cribado.
2. Fase de lavado en el que se retiró toda la medicación hipocolesterolemiante y se administró un placebo a simple ciego durante 6 semanas.
3. Fase doble ciego de 24 meses en la que los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir:
   • Simvastatina 80 mg/d + ezetimiba 10 mg/d.
   • Simvastatina 80 mg/d + placebo.

Se visitó a los participantes cada 3 meses y se les practicó un Doppler carotídeo y femoral cada 6 meses. La variable de resultado principal fue el cambio en el grosor de la íntima-media carotídea respecto a la basal. Como variables secundarias se utilizaron el porcentaje de pacientes que presentaron regresión de las lesiones, el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevas placas ateroscleróticas, el cambio detectado en el máximo grosor de la íntima media de las arterias femorales y carotídeas. También se analizó el efecto del tratamiento sobre los valores lipídicos.

Se llevó a cabo un análisis por intención de tratar.

Resultados

Participaron en el estudio 720 pacientes (fig. 1). Las características de los participantes de los dos grupos fueron similares. La edad media fue de 46 años, el 51% eran varones, el IMC medio fue de 27 y el 80% de los mismos habían recibido estatinas con anterioridad.

Figura 1. Flujo de los participantes.

El tratamiento con ezetimiba produjo una reducción del colesterol adicional del 16,5% (fig. 2) y también produjo reducciones significativas del colesterol total, los triglicéridos y la proteína C reactiva y una elevación significativa del colesterol HDL.

Figura 2. Efecto del tratamiento sobre el perfil lipídico.

En cambio, no se detectaron cambios estadísticamente significativos en el grosor de la íntima-media carotídea (fig. 3).

Figura 3. Efecto del tratamiento sobre el grosor íntima-media carotídeo.

Tampoco se detectaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las variables secundarias analizadas (tabla 1).

Tabla 1. Variables secundarias analizadas.

		Simvastatina + Placebo	Simvastatina + Ezetimiba	P
Regresión de la íntima-media carotidea	% pacientes	44,4	45,3	0,92
Placas nuevas	% pacientes	1,8	4,7	0,20
Incremento en el máximo grosor íntima-media	mm	0,0103	0,0175	0,27
Efectos adversos	% pacientes	29,5	34,2	0.18
Interrupción del tratamiento	% pacientes	9,4	8,1	0,56
Eventos cardiovasculares	n	7	10

Conclusiones

Los autores concluyen que, en los pacientes con hipercolesterolemia familiar, el tratamiento combinado con ezetimiba y simvastatina no fue mas eficaz que la simvastatina sola para mejorar la evolución del grosor íntima-media carotídeo a pesar de mejorar de forma importante el perfil lipídico.

Conflictos de interés

Varios de los autores ha recibido honorarios de varios laboratorios farmacéuticos. Apoyado por Merck y Shering Plough.

Comentario

Durante los últimos años, muchos grupos de expertos han sugerido la idea de que en el tema del colesterol LDL, “menos es mejor”, es decir que existe una relación lineal entre los niveles de colesterol LDL y el riesgo de cardiopatía isquémica. Este paradigma se basaba en los resultados de diferentes estudios llevados a cabo con estatinas, no exentos de algunos problemas metodológicos, en los que se demostraba que dosis crecientes de éstas para conseguir objetivos de LDL cada vez más bajos se asociaban a un menor número de eventos cardiovasculares.

La ezetimiba es un fármaco que inhibe la absorción intestinal del colesterol, con lo que, asociado a estatinas se consigue una reducción adicional del 12-14% de los niveles de colesterol LDL. Por este motivo, se había recomendado su utilización en pacientes de alto riesgo en los que la monoterapia no hubiese bastado para conseguir los objetivos de colesterol LDL deseados. Sin embargo, hasta el momento no se ha demostrado la eficacia de la ezetimiba en la prevención de las complicaciones de la aterosclerosis.

En este estudio la adición de este fármaco a dosis elevadas de simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar no mejoró la evolución del grosor de la íntima-media carotídea. A pesar de que son posibles varias interpretaciones de los resultados, el hecho de que en una población de alto riesgo como son los pacientes con hipercolesterolemia familiar el tratamiento no sea capaz de mejorar los resultados de una variable de resultado intermedia no apoyan la utilización de este fármaco mientras no se disponga de pruebas más contundentes de su eficacia.

Bibliografía

1. Brown BG, Taylor AJ. Does ENHANCE Diminish Confidence in Lowering LDL or in Ezetimibe?. N Engl J Med 2008; 358: 1504-1507.   TC PDF
2. Drazen JM, Jarcho JA, Morrissey S, Curfman GD. Cholesterol Lowering and Ezetimibe. N Engl J Med 2008; 358: 1507-1508.   TC PDF
3. McKenney J, Ballantyne CM, Feldman TA, Brady WE, Shah A, Davies MJ et al. LDL-C Goal Attainment With Ezetimibe Plus Simvastatin Coadministration vs Atorvastatin or Simvastatin Monotherapy in Patients at High Risk of CHD. Disponible en: Medscape (http://www.medscape.com). Consultado por última vez el 14-04-2008   TC

Autor

Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net.