Psicotrópicos durante el embarazo y la lactancia


El manejo de la psicopatología en el embarazo.

Dra. Sharmila J. Menon.

Desarrollo
(Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.)
IntroducciónEl tratamiento de las embarazadas con enfermedad mental crea un dilema, agravado por la escasez de evidencia en la cual basar los principios del tratamiento psiquiátrico. La investigación de los psicotrópicos durante el embarazo es complicada por numerosos factores, incluyendo los de carácter ético. Las publicaciones al respecto solo consisten en el informe de casos y estudios de observación plagados de numerosos factores de error. El manejo de la psicopatología en el embarazo requiere un gran conocimiento de las enfermedades psiquiátricas, criterio clínico, pensamiento lateral y, quizás lo más importante, sentido común. La inclusión o exclusión de algunos artículos se basó en la importancia y la necesidad de evitar la redundancia.Trastornos psiquiátricos durante el embarazo y el posparto

La enfermedad mental puede ser previa al embarazo o aparecer con él. Los trastornos psiquiátricos se presentan en mujeres en edad fértil; se calcula que cerca de 500.000 embarazos se complican anualmente con enfermedades psiquiátricas que surgen durante o el embarazo o son previas a él. Con respecto al efecto del embarazo sobre el estado mental, es interesante, dice la autora, que el 13% de las internaciones psiquiátricas de mujeres ocurre durante el primer año del posparto. Por otra parte, el 70% de las embarazadas tiene síntomas de depresión, y muchas cumplen con los criterios de depresión mayor. También se ha comprobado que los trastornos psicóticos reaparecen o empeoran durante y después del embarazo. La incidencia de psicosis posparto ha sido estimada en 0,1 a 0,2%.

Las fluctuaciones hormonales, el estrés emocional y otros factores (cambios personales y sociales) influyen en la salud mental. También existe mayor riesgo de suicido materno, el cual requiere un elevado índice de sospecha de enfermedad psiquiátrica en la mujer embarazada. Así como es importante la planificación del embarazo, también lo es la utilización de este período para detectar los problemas y aconsejar a las futuras madres.

Riesgos de la enfermedad mental materna no tratada

La enfermedad mental no tratada durante el embarazo repercute en la madre, el niño, la relación materno filial y la familia. Los riesgos de la falta de tratamiento pueden superar a los derivados del tratamiento. Los riesgos en la madre incluyen el daño personal o el suicidio y la negligencia y menor adherencia a los cuidados pre y posnatales. El apetito está reducido y el aumento de peso durante el embarazo es inadecuado, con mayor posibilidad de complicaciones gestacionales. El cigarrillo y el abuso de drogas, comunes en las embarazadas con enfermedad mental, también aumentan la posibilidad de eventos adversos. La psicosis no tratada entraña el riesgo adicional de infanticidio. La depresión y la ansiedad prenatal se acompañan de mal desarrollo fetal, evidenciado por el bajo peso al nacer y una circunferencia cefálica pequeña. La relación madre-hijo también se ve perjudicada, con consecuencias mediatas e inmediatas sobre el niño (alteraciones del vínculo y el apego, trastornos cognitivos, problemas emocionales y trastornos de conducta). No hay que olvidar, dice la autora, los efectos de la enfermedad mental sobre la familia.

Medicación psicotrópica y sus efectos en el niño

La exposición antenatal a los agentes psicotrópicos acarrea riesgos como efectos teratogénicos, toxicidad y posibles problemas neuroconductuales a largo plazo. Es muy importante el efecto teratogénico de la medicación materna durante el primer trimestre el embarazo, en particular entre la tercera y octava semanas. La exposición precoz a agentes teratogénicos (antes de la segunda semana de gestación) induce más la destrucción del feto (no viable) que efectos teratogénicos. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha confeccionado un sistema de clasificación de fármacos, en términos del riesgo para el nonato.

Categorías farmacéuticas aplicables al embarazo (FDA)

Categoría A: estudios adecuados y bien controlados no demostraron un riesgo para el feto durante el primer trimestre del embarazo (sin evidencia de riesgo en los trimestres posteriores).
Categoría B: estudios de reproducción animal no demostraron riesgos para el feto; no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron efectos adversos; los estudios adecuados y bien controlados en embarazadas no demostraron riesgo para el feto en el primer trimestre.
Categoría C: los estudios de reproducción animal mostraron efectos adversos en el feto; no se han hecho estudios adecuados y bien controlados en seres humanos pero pueden existir efectos beneficiosos en la embarazadas, a pesar del riesgo potencial.
Categoría D: existe evidencia positiva de riesgo fetal humano basada en los datos sobre reacciones adversas surgidas de la investigación y experiencia de comercialización o estudios en seres humanos, pero sus beneficios potenciales pueden admitir su uso durante el embarazo.
Categoría X: estudios en animales o seres humanos han demostrado anormalidades fetales; los riesgos superan a los potenciales beneficios.


Agentes psicotrópicos y categorías de embarazo según la FDA

Hipnóticos

Zolpidem (liberación inmediata)

Zaleplon
Zolpidem (liberación controlada)
Zopiclona
Eszopiclona
Hidrato de cloral

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Ansiolíticos

Buspirona

Nitrazepam

Lorazepam
Alprazolam
Diazepam
Oxazepam
Clordiazepóxido

Triazolam
Flurazepam
Estazolam
Temazepam
Quazepam

Beta-bloqueantes

Propranolol

Haloperidol
Trifluoperazina

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Antipsicóticos típicos

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Haloperidol
Trifluoperazina
Clorpromazina
Flupentixol
Flufenazina
Pimozida
Zuclopentixol

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Antipsicóticos atípicos

Clozapina

Risperidona
Quetiapina
Olanzapina
Aripiprazol
Ziprasidona

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Estabilizadores del humor antimaníacos

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Lamotrigina

Litio
Valproato
Carbamazepina

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Antidepresivos tricíclicos

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Amitriptilina
Clomipramina
Trimipramina
Dosulepina

Imipramina
Nortriptilina

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Inhibidores de la monoaminooxidasa

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Isocarboxazida
Fenelzina
Tranilcipromina
Moclobemida

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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

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Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Sertralina

Paroxetina

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Otros antidepresivos

Bupropion

Duloxetina
Nefazodona
Trazodona
Venlafaxina
Mirtazapina

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A pesar de los riesgos que corre el feto debido a la medicación durante el embarazo, la existencia de un riesgo inaceptablemente elevado de deterioro del estado mental de la madre suele obligar a continuar la medicación psicotrópica. Cuando dicho riesgo sobrepasa los riesgos que le acarrea al feto la medicación, se debe dejar un tratamiento mínimo acompañado por el control de la enfermedad psiquiátrica. También se puede intentar suspender la medicación (o reducir la dosis al máximo) hasta pasado el primer trimestre para evitar la acción teratogénica, aún a riesgo de recurrencia de la enfermedad psiquiátrica.

Farmacocinética y farmacodinámia de los agentes psicotrópicos durante el embarazo

Las modificaciones que se producen durante el embarazo (retardo del vaciamiento gástrico, hipoalbuminemia, mayor metabolismo hepático y aumento del clearance renal, pueden afectar mucho el nivel de los fármacos en el organismo lo que hace esencial dosificar y monitorear estrechamente las drogas. A esto se suma que el feto tiene menor capacidad para metabolizar los fármacos y producir concentraciones farmacológicas más elevadas que la madre.

Agentes psicotrópicos durante el embarazo

En este contexto son importantes los antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, estabilizadores del humor, benzodiazepinas, anticolinérgicos y bloqueantes beta adrenérgicos.

Antidepresivos

Antidepresivos tricíclicos

Un metaanálisis reciente que comprendió 300.000 nacidos vivos no halló un aumento de la incidencia de malformaciones congénitas en los bebés cuyas madres recibieron estos fármacos durante el primer trimestre de gestación. Sin embargo, puede haber toxicidad neonatal, expresada por retención urinaria y obstrucción intestinal. En hijos de madres que recibieron dosis muy elevadas de antidepresivos tricíclicos pudieron observarse signos transitorios de abstinencia (irritabilidad, temblor, dificultad para la lactancia y el sueño y convulsiones relacionadas con la clomipramina). La desipramina es el antidepresivo tricíclico preferido durante el embarazo por su acción anticolinérgica débil y menor hipotensión ortostática.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Se considera que estos fármacos traen poco riesgo de acción teratogénica o complicaciones perinatales irreversibles. Se ha observado parto prematuro, bajo peso al nacer y bajo puntaje APGAR, además de complicaciones perinatales reversibles (síndrome de abstinencia). Aun existe controversia sobre su responsabilidad en los abortos espontáneos. La sertralina es la que provoca menor exposición fetal mientras que el citalopram y la fluoxetina inducen la más elevada. Sin embargo, se ha comprobado que la fluoxetina y la paroxetina, administradas en el tercer trimestre, se acompañan de mayor riesgo de complicaciones perinatales y de internaciones neonatales (reversibles) como el distrés respiratorio, la hipoglucemia y la ictericia. Dos estudios recientes han alertado sobre un posible aumento del riesgo de malformaciones congénitas y de malformaciones cardiovasculares congénitas, especialmente defectos del septo ventricular, en pacientes tratadas con paroxetina durante el primer trimestre. La autora no halló estudios sobre escitalopram.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Existen pocos datos sobre la seguridad de los IMAO durante el embarazo, a pesar de las décadas que se viene utilizando. Los estudios en animales indican acción teratogénica. Su potencial para causar crisis hipertensivas requiere seguir dieta y contemplar el riesgo de las asociaciones medicamentosas. No se aconseja su inicio durante la gestación; si la mujeres ya los está recibiendo, se recomienda cambiar a agentes alternativos, preferiblemente antes de la concepción o enseguida del diagnóstico de embarazo.

Otros antidepresivos

Existe poca evidencia publicada con respecto a la seguridad de la trazadona, el bupropion, la venlafaxina, la mirtazapina y la nefazodona. Un estudio prospectivo con bupropion no reveló mayor incidencia de malformaciones.

Antipsicóticos

Antipsicóticos convencionales

Los agentes antipsicóticos convencionales de elevada potencia como el haloperidol no parecen aumentar el riesgo teratogénico, mientras que los antipsicóticos de baja potencia como la clorpromacina, administrados durante el primer trimestre de gestación, provocan un aumento pequeño del riesgo pero estadísticamente significativo. El metaanálisis también reveló que produce un pequeño pero significativo aumento de complicaciones del embarazo y el parto (prematurez, bajo peso al nacer, mortalidad perinatal en madres esquizofrénicas), aunque los resultados están sujetos a error por la presencia de factores como la drogadicción y la violencia. En el niño pueden observarse síndrome de abstinencia, signos extrapiramidales, ictericia neonatal y obstrucción intestinal.

Antipsicóticos atípicos

Hay pocos datos sobre su seguridad aunque dos estudios recientes no hallaron evidencia de mayor riesgo de malformaciones importantes en los niños expuestos a clozapina, olanzapina, risperidona y quetiapina. Pueden motivar evoluciones obstétricas desfavorables en forma indirecta, ya que en la madre provocan hiperglucemia, intolerancia a la glucosa y ganancia de peso. Por ahora, la agranulocitosis neonatal sigue siendo una complicación teórica.

En cuanto al aripiprazol y la ziprasidona, todavía hay pocos estudios sobre su efecto teratogénico pero en los animales retardan la osificación esquelética, reducen el peso fetal y aumentan la mortalidad. Por esta razón, durante el embarazo se prefieren los antipsicóticos típicos, más antiguos.

Estabilizadores del humor

Litio

Con los estudios más recientes, el cálculo de su riesgo teratogénico potencial ha disminuido: 10-20 veces más que en la población general, a comparación del cálculo anterior de 400 veces más. Sin embargo, el litio sigue siendo el estabilizador del humor más seguro durante el embarazo, dado que el riesgo absoluto es 0,05-1%.

Administrado en el primer trimestre se asocia con diversas malformaciones cardiovasculares, sobre todo, la anomalía de Ebstein. Otras manifestaciones de toxicidad, como el letargo, las arritmias y la dificultad respiratoria pueden ocurrir pero son reversibles.

Se han publicado otras complicaciones como el “síndrome del bebé fláccido”, caracterizado por hipotonía y cianosis y otras alteraciones como la diabetes insípida nefrogénica, anormalidades tiroideas, polihidramnios y macrosomía. Sin embargo, no se observaron cambios de neuroconductuales. El tratamiento con litio requiere controles y titulaciones frecuentes. Para identificar la anomalía de Ebstein se recurre a la ecocardiograma fetal a las 16-18 semanas de gestación (cuando ya se visualiza la válvula tricúspide), momento en que puede ofrecerse la terminación médica del embarazo. En caso contrario, puede ser útil la cirugía cardíaca posterior. Está indicada la continuación del control electrocardiográfico neonatal y el monitoreo durante los primeros 10 días de vida. No se recomienda la suspensión brusca del litio, por peligro de recaída psiquiátrica. Es necesario tener en cuenta que la excreción renal del litio aumenta en el tercer trimestre, para ajustar la dosis y suspenderla 2-3 días antes del parto, o disminuir la dosis al 25%, para volver a la dosis inicial después del mismo, ya que no se hará lactancia materna.

Ácido valproico

Provoca diversas malformaciones congénitas (1-2% de defectos del tubo neural/espina bífida), malformaciones digitales y de los miembros, del tracto urogenital y, disfunción cerebral y cardíaca, anomalías craneofaciales y bajo peso al nacer. Las dosis superiores a 1 mg/día y el uso de múltiples anticonvulsivantes aumentan el riesgo de malformaciones congénitas. Se ha descrito un síndrome de valproato fetal (pliegue epicanto, puente nasal plano, nariz pequeña y micrognatia). Los cuadros de toxicidad infantil incluyen las coagulopatías, la hepatotoxicidad y la hipoglucemia. Al final del embarazo se necesita mayor dosis de valproato, lo que crea un problema importante, ya que se ha comprobado que en el momento del parto los niveles fetales son 145-219% más elevados que los de la madre. Por lo tanto, el valproato está contraindicado durante el embarazo, pero si su uso es insoslayable, se recomienda el suplemento de folato.

Carbamazepina

Se la considera algo menos teratogénica que el valproato. Se ha calculado un riesgo de 0,5-1% de espina bífida, microcefalia, anomalías craneofaciales, anomalías cardiovascular, malformaciones urogenitales y retardo del crecimiento. Se ha descrito un síndrome de carbamazepina fetal (hipertelorismo con pliegue epicanto, inclinación mongoloide de la abertura palpebral, nariz corta e hipoplasia ungular). El control es similar al del valproato. Se recomienda suplemento de folato y vitamina K (por la deficiencia fetal de esta vitamina).

Otros agentes

La seguridad de la lamotrigina y el gabapentín sigue sin establecerse.

Benzodiazepinas

Su administración durante el embarazo ha producido fisura oral y otras malformaciones neurológicas y urogenitales. Es prudente evitar su uso durante el primer trimestre y, si fuera inevitable, se aconseja la ecografía fetal para excluir la fisura oral. Puede provocar “síndrome del bebé fláccido” y síndrome de abstinencia (inquietud, hipertonía, hiperreflexia, temblor, apnea, diarrea y vómitos) hasta 3 meses después del parto.

Anticolinérgicos

Posible acción teratogénica cuando son administrados junto junto con antipsicóticos. No se recomiendan durante el embarazo. En caso contrario, recurrir a la mínima dosis posible.

Bloqueantes betaadrenérgicos

Estos agentes, prescritos más comúnmente para la acatisia, no aumentan el riesgo de malformaciones fetales.

Farmacoterapia durante la lactancia

El período posparto es de alto riesgo para el desarrollo o las recaídas de enfermedades mentales como así de internaciones por esas causas, más aún durante el primer mes y en mujeres con antecedentes de trastornos afectivos. La farmacoterapia en este período depende de la gravedad de la enfermedad materna, el riesgo de recaída y la intención de dar de mamar, con todas las ventajas conocidas para el niño y la madre, de las cuales la madre que requiere su medicación debe estar informada.

Farmacocinética de los psicotrópicos durante la lactancia

El pasaje del fármaco a la leche materna está influenciado por muchos factores como su volumen de distribución, el peso molecular, la solubilidad en lípidos o agua, la afinidad relativa con las proteínas plasmáticas y la leche, el pH de la sangre y de la leche y el flujo sanguíneo de la mama. Una vez que el fármaco se ha absorbido pasa a la sangre y una parte se une a las proteínas plasmáticas. El resto puede atravesar las membranas y entrar en la lecha materna. El menor peso molecular y la solubilidad en lípidos facilitan dicho pasaje. Una concentración en la leche superior a la del plasma implica una exposición importante. Se considera que la composición de la leche, la cual cambia con la madurez, es el principal factor determinante de la concentración del fármaco en la leche. El calostro tiene un nivel proteico elevado y una concentración elevada de fármaco ligado a las proteínas. La seguridad de la dosis del fármaco en la leche materna todavía queda por establecer; se recomienda no exponer a los prematuros a la leche con psicotrópicos y buscar signos de toxicidad en los recién nacidos en general, incluyendo exámenes de las funciones hepática, renal y cardíaca, dada la inmadurez de estas funciones en los recién nacidos. La biodisponibilidad de las funciones también es diferente, con una grado menor de unión a las proteínas que los adultos, lo que implica mayores niveles de fármaco libre. Sin embargo, la capacidad para metabolizar los fármacos aumenta rápidamente y hacia el tercer mes excede la del adulto.

Los factores que afectan la exposición del lactante al fármaco son muy variables. Si bien falta una definición respecto de las concentraciones seguras y aceptables para el lactante, se sabe que la concentración plasmática es ≤10% que los niveles terapéuticos establecidos para la madre.

Agentes psicotrópicos durante la lactancia

Antidepresivos durante la lactancia

Antidepresivos tricíclicos

Con excepción de la doxepina (sedación y depresión respiratoria), todos son relativamente seguros durante la lactancia, especialmente la amitriptilina y la imipramina. Alcanzan niveles similares en la leche y el plasma materno pero no se acumulan en los bebés.

Inhibidores selectivos

La fluoxetina no alcanza niveles detectables en el plasma y la orina del niño. No se observó desarrollo anormal o patología neurológica, aunque hay informes de toxicidad infantil cuando las madres reciben dosis elevadas (más de 20 mg/día). La paroxetina tiene un comportamiento similar. Solo menos del 1% pasa por la leche al niño. La sertralina, con un perfil parecido, muestra niveles indetectables en la leche, siendo el fármaco de primera elección en mujeres lactantes, seguida por la nortriptilina y la paroxetina. No se han hallado niveles detectables en la leche ni efectos secundarios en la madre.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Faltan publicaciones sobre la seguridad de los IMAO y es de buena práctica suspenderlos durante la lactancia.

Otros antidepresivos

Todavía no hay conclusiones sobre el bupropion, la mirtazapina, la venlafaxina y la trazodona.

Antipsicóticos durante la lactancia

Antipsicóticos convencionales

Son seguros y no se han hallado signos de toxicidad u otros efectos colaterales.

Antipsicóticos atípicos

Todavía no se ha establecido su seguridad y no se recomiendan durante la lactancia. Los niveles que alcanzan en la leche la olanzapina y la risperidona son muy bajos. El nivel de exposición del bebé es similar al de la quetiapina. Sin embargo, la clozapina alcanza niveles más elevados y puede producir agranulocitosis y somnolencia; está contraindicado durante la lactancia. Hay muy pocas publicaciones sobre la amisulprida, el aripiprazol y la ziprasidona.

Estabilizadores del humor durante la lactancia

El litio está contraindicado durante la lactancia. En cuanto a la carbamazepina, si bien en el lactante alcanza un 60% de los niveles maternos, no se han observado efectos adversos, aparte de una hepatotoxicidad transitoria. Por el contrario, el valproato casi no se secreta en la leche y solo alcanza un 3% del nivel materno, sin efectos colaterales importantes, por lo que se lo considera apropiado durante la lactancia. Sin embargo, se debe monitorear al niño por los riesgos potenciales de trombocitopenia y hepatotoxicidad. El gabapentin llega a la leche en un 100% y no está recomendado. La lamotrigina y el topirimato no tienen suficientes estudios.

Hipnóticos y ansiolíticos

Las benzodiazepinas como el temazepan y el clonazepam raramente producen efectos adversos. La buspirona, el zaleplon y la zopiclona alcanzan concentraciones elevadas en la leche y están contraindicados en la lactancia. El más compatible con esta alimentación es el zolpidem, de rápida excreción.

Comentarios

Las enfermedades psiquiátricas en las embarazadas o las mujeres en lactancia son un problema, ya que se busca la efectividad del tratamiento de la enfermedad mental al mismo tiempo que minimizar la exposición del feto a una medicación peligrosa. Es ideal la planificación preconcepción; sin embargo, las embarazadas con enfermedades mentales no cumplen bien las prácticas anticonceptivas, siendo comunes los embarazos no planeados. En las mujeres ya embarazadas, se suele perder la oportunidad para reducir la dosis de la medicación durante el primer trimestre, y ya el feto ha estado expuesto al fármaco materno.

Los riesgos maternos asociados con la suspensión o la reducción del fármaco pueden predisponer al nonato o al lactante a más peligros que los fármacos por sí mismos. Ninguna droga es absolutamente segura; de hecho, la FDA no ha aprobado ninguna medicación psicotrópica durante el embarazo o la lactancia. Los datos mas importantes sobre seguridad farmacológica con que se cuenta corresponden a los psicotrópicos más antiguos y por lo tanto, el sentido común debe inclinar a favor de su elección sobre los agentes más nuevos.

Por lo tanto, el manejo durante el embarazo o la lactancia para continuar o comenzar una medicación psicotrópica requiere realizar una evaluación riesgo-beneficio, adaptada a cada paciente. Los temas más importantes en ese análisis son la gravedad de la enfermedad psiquiátrica, las consecuencias de no tratarla, los efectos adversos potenciales de la medicación tanto para la madre como para el niño y el estadio del embarazo y la lactancia. Las opciones terapéuticas y sus riesgos y beneficios deben discutirse con la paciente y sus cuidadores, y considerar la posibilidad de postergar la medicación hasta el segundo trimestre. Antes de prescribir medicamentos, debe considerarse la aplicación de intervenciones no farmacológicas (psicoterapia individual o grupal) y apoyo psicosocial, particularmente si la paciente tienen síntomas leves o está en la etapa inicial del embarazo. Si se decide hacer tratamiento, tendrá que ser con la menor cantidad de medicamentos y dosis posibles, junto con el control de la enfermedad mental. Durante la lactancia, las mujeres medicadas deben ser controladas estrechamente y aprender a detectar enseguida los signos de toxicidad farmacológica en sus bebés.

El monitoreo de los bebés y la minimización de la exposición a la medicación psicotrópica durante la lactancia incluyen una examen general basal del lactante seguido por un cuidadoso control de los signos de toxicidad, el empleo de dosis bajas, la monoterapia de acción corta y el momento de la alimentación materna, de manera de minimizar la exposición del lactante al fármaco. Las madres deben dar de mamar antes de tomar la dosis del remedio y utilizar leche almacenada para los períodos “no-pico¨ en vez de dar de mamar en el momento en que las concentraciones plasmáticas maternas son más elevadas.

Conclusiones

Las enfermedades psiquiátricas no tratadas entrañan riesgos para la madre y el niño, mientras que la discontinuación de la medicación psicotrópica acarrea sus propios peligros. Por lo tanto, el manejo depende de establecer un equilibrio entre los riesgos y los beneficios, tanto para la madre como para el feto y el recién nacido. Deben considerarse los efectos teratogénicos, su seguridad durante el trabajo de parto y el parto y también los efectos neuroconductuales a largo plazo y durante la lactancia.

Si bien el manejo de las enfermedades mentales durante el embarazo y la lactancia es complejo, se pueden obtener resultados gratificantes adoptando un modelo de atención holístico, teniendo en cuenta las elecciones informadas de la paciente junto con un estrecho control psiquiátrico y la atención multidisciplinaria coordinada entre el obstetra y el pediatra. La decisión final con respecto a un riesgo razonable y lo que el mismo constituye se basa en la paciente informada.

Referencias Bibliográficas en formato pdf

Archives of Gynecology and Obstetrics.277(1):1-13. Epub 2007 Aug 21. Enero 2008.

Dra. Alejandra M. Mercado
http://www.dardemamar.com

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