El abordaje terapéutico de la Gripe AH1N1. Una revisión rápida


Autor Martin Cañas. Miembro de Gapurmed (Grupo Argentino para el uso racional del medicamento). Publicado originalmente en la lista atencionprimaria.


Como siempre con más preguntas que respuestas, sobre todo en este confuso entorno y en medio de la, también preocupante, pandemia mediática.

Reconociendo si, una nueva enfermedad, que plantea nuevos desafíos, con un perfil epidemiológico diferente, principalmente por su espectro en jóvenes y los casos despistantes en embarazadas, cuya incógnita nos desvela.

Sepan disculpar el desequilibrio entre algunos fundamentos, y tengo a disposición de quien quiera otras de las cosas más nuevas en formato electrónico y otras en papel

Desde su comercialización el oseltamivir (Tamiflu) ha sido un medicamento controvertido. (abajo incluyo una serie de enlaces que publicaramos en el Boletiin fármacos y hasta un consenso en un taller del Gapurmed en el 2000) Su efecto sobre la gripe (acortamiento de la duración de los síntomas en 1 a 1,5 días) es muy modesto y no hay pruebas adecuadas de que disminuya la incidencia de complicaciones (en la Cochrane se mencionan disminución de la incidencia de otistis en niños), y además es de difícil administración oportuna, ya que para que surja efecto debe utilizarse dentro de los dos primeros días de síntomas, que en el caso de la gripe suelen ser insidiosos y es difícil establecer un diagnóstico de certeza

Una revisión sistemática de las evidencias disponibles publicada en el Lancet a mediados de enero de 2006 , señalaba que no existen pruebas de que oseltamivir, funcione si se desata una epidemia de gripe en humanos. El estudio financiado en parte por el Departamento de Salud del Reino Unido, señala que ninguno de los cuatro medicamentos disponibles contra la gripe produce demasiados efectos beneficiosos. Los autores advertían n que no se puede confiar en estos fármacos para controlar una potencial pandemia de gripe aviar, y sostienen que otras medidas de salud pública más útiles -tales como higiene y aislamiento- podrían dar resultados más satisfactorios para detener la diseminación de la infección. La revisión señala que el uso de los fármacos no debe ser considerado en una pandemia “sin que se tomen medidas concomitantes, tales como barreras, distancia e higiene personal”.

Aunque los fármacos pueden disminuir los síntomas de los pacientes, los autores afirman que el uso de oseltamivir realmente podría aumentar la extensión del virus de la gripe. Si la gente toma el medicamento y tiene pocos síntomas, puede terminar yendo a su trabajo y así esparcir el virus potencialmente mortal.

Una editorial de la Revue Prescrire de 2007 concluye que dada su eficacia clínica antigripal modesta, en particular en ausencia de pruebas que confirmen su capacidad para reducir las complicaciones gripales, y el riesgo de la aparición de resistencias virales, su balance beneficio-riesgo como antigripal es cada vez más dudoso.

En la profilaxis postexposición mostro algunos efectos beneficiosos que mereen consideración. En un estudio multicéntrico en América del Norte y Europa se ha informado para los contactos familiares mayores de 1 año de edad después de la identificación de un caso indice documentado. En este entorno, en el que el caso índice también fue tratado con oseltamivir, la eficacia protectora demostrada contra la gripe para contactos individuales fue del 68%. ( Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectivess of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomised controlled trial. JAMA 2001;285: 748-54)

En un estudio multicéntrico similar para contactos del hogar de 12 años o mayores, la eficacia de oseltamivir fue de 89% en la prevención la infección por influenza sintomática confirmada por laboratorio cuando se utilizó dentro de las 48 horas del contacto con un caso índice, que no habían sido tratado. (Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189 :440 –449)

Estos estudios se reflejan en las revisones Cochrane disponibles sobre el tema que Ruben menciono varias veces en estos días Matheson NJ, Harnden AR, Perera R, Sheikh A, Symmonds-Abrahams M. Inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la gripe en niños (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD002744. 20 Septiembre 2006 que concluye que “…los inhibidores de la neuraminidasa son efectivos para acortar la duración de la enfermedad en niños sanos con gripe, pero la eficacia en niños “en riesgo” todavía no ha sido probada. El oseltamivir también es efectivo para disminuir la incidencia de complicaciones secundarias y puede ser efectivo para la profilaxis de la gripe….”

Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Inhibidores de neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza en adultos sanos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD001265. 15 Mayo 2006.

Las conclusiones de los autores son que “.. Debido a su baja efectividad, no deben usarse los inhibidores de la neuraminidasa ( IN) en el control de la influenza estacional habitual. En una epidemia grave o pandemia, los IN deben usarse con otras medidas de salud pública. No se pueden generalizar las conclusiones sobre la influenza estacional a la influenza pandémica o aviar…”

En febrero de 2007, cuando las autoridades japonesas informaron de nuevos casos, la Internactional Society of Drug Bulletins (ISDB) difundió un comunicado en el cual concluía una vez más que no existían pruebas adecuadas de que oseltamivir disminuyera las complicaciones de la gripe y que su efecto clínico (disminución en un día de los síntomas) es modesto y poco relevante. Insistía en que tampoco existen pruebas de su posible utilidad si hubiera una pandemia gripal (por la gripe aviar), por lo cual la ISDB recomendaba a profesionales y pacientes que se evitaran el uso de oseltamivir en la gripe, y a la OMS que detuviera el almacenamiento, hasta tanto no se dispongan de pruebas sólidas.

En el 2009 se publican un par de estudios en el JAMA sobre la resistencia emergente al oseltamivir en EE.UU Durante la temporada 2007-2008 en USA se observo una escalada de la resistencia al virus de a gripe estacional: un 10% de los cultivos de muestras obtenidas de pacientes con el tipo de virus más frecuente, estudiadas en el CDC, mostraron resistencia a oseltamivir. Este año la proporción de cepas resistentes es mayor del 90%.

Esta cepa resistente a oseltamivir conserva su sensibilidad a zanamivir, otro inhibidor de la neuraminidasa. La aparición súbita y la rápida propagación de virus de la gripe del tipo AH1N1 resistentes a oseltamivir, y que poseen una mutación en el gen de la neuraminidasa H274Y caracteriza la actual temporada de gripe desde enero de 2008. Las formas mutadas del virus H1N1, que son resistentes a oseltamivir, mantienen su patogenicidad y letalidad en pacientes de alto riesgo, también se han descrito casos de resistencia del H5N1 a oseltamivir. (Gooskens J, Jonges M, Claas ECJ, et al.. Morbidity and mortality associated with nosocomial transmission of oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus. JAMA 2009;301:1042.)

Ya los CDC en diciembre recomendaban usar en primera instancia zanamivir para la temporada 2008/2009 cosa que no fue recogida por las Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America para la gripe estacional

“….Oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses circulated widely in the United States during the 2007-2008 influenza season, appeared to be unrelated to oseltamivir use, and appeared to cause illness similar to oseltamivir-susceptible A(H1N1) viruses. Circulation of oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses will continue, with a higher prevalence of resistance, during the 2008-2009 season” (Dharan NJ, Gubareva LV, Meyer JJ,et al., for the Oseltamivir-Resistance Working Group. Infections with oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in the United States. JAMA 2009;301:1034-41. )
En función de estaos datos es que surgen las propuestas de combinacion con rimatadina o amantadina en algunos protocolos.

Un editorial sobre preguntas y respuestas del 7 de mayo en el BMJ afrima en el item de eficacia, lo consabido: si se administran en las primeras 48 h tras el inicio de los síntomas, zanamivir y oseltamivir reducen a la mitad la tasa de excreción del virus y reducen la duración de la infección en poco más de un día. Fundamenta con la cita de la revisión de la Cochrane de IN en adultos de 2006 (ver antes) y selñala que los pacientes que toman estos fármacos tendrán menos probabilidad de infectar a otra persona, pero no modifican el curso de la infección. Al respecto incluyen un comentario entrecoillado de los propios autores de la revisión: “No estamos seguros de que nuestras conclusiones puedan ser generalizadas de la gripe estacional a la gripe pandémica o aviar”.

Combes, Rebecca Influenza A H1N1. Questions and answers. BMJ 2009;338:1104-5. http://tinyurl.com/pvopym

Un estudio que brinda datos interesantes sobre oseltamivir, si bien en otras influenzas ; se acaba de publicar en Plos One

Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, Sanasuttipun W, Shinde V, Kaewchana S, Areechokechai D, Levy J, Ungchusak K.

Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One. 2009 Jun 25;4(6):e6051.

En Tailandia en el medio de la epidemia de gripe aviar durante el mes de enero 2004 a diciembre de 2006, se investigaron 11.641 notificaciones en 73 de las 76 provincias de Tailandia.

Se recogieron datos clínicos y demográficos y también se tomaron muestras de hisopados respiratorios y posteriormente analizados por PCR para la gripe. Utilizando la base de datos NAIS, se identificaron todos los pacientes confirmados en laboratorio con infeccion para la gripe humana (A/H3N2, A/H1N1 y Tipo B). Se llevo a cabo revisión retrospectiva de los registros médicos se llevó a cabo en todos los casos mortales de gripe confirmados en laboratorio y de una muestra de los casos hospitalizados en 28 provincias. Se evaluó la asociación de factores de riesgo subyacentes, el tratamiento oseltamivir y el riesgo de un desenlace fatal.

En 2075 (18%) casos se identificaron infeccion por gripe humana. En veintidós (1%) de los cuales siete muertes se produjeron muertes en niños menores de diez años de edad. En el 35% por ciento de los hospitalizados por gripe humana había radiografía de tórax confirmando neumonía. Actuales o ex fumadores, edad avanzada, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, enfermedad pulmonar o endocrino se asociaron con un desenlace fatal de la infección de gripe humana.

El tratamiento con oseltamivir se asooció estadísticamente con un mayor supervivencia con una OR de crudo 0,11 (95% IC: 0.04-0.30) y 0,13 (95% IC: 0,04-0,40) después de controlar por la edad. Si bien es una revisión retrospectiva con los sesgos potenciales que ello implica, parece una protección importante , pero en pacientes graves ( en consonancia con las recomendaciones de los CDC)

Sobre embarazo del Canadian Medical Association Journal publicación anticipada del 15 de junio 2009

Toshihiro Tanaka MD, Ken Nakajima RPh, Atsuko Murashima MD PhD, Facundo Garcia-Bournissen MD, Gideon Koren MD, Shinya Ito MD Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women

http://www.cmaj.ca/cgi/rapidpdf/cmaj.090866 (ojo sale el pdf)

Los autores de este trabajo , oriundos de Japón el país donde más se ha utilizado el oseltamivir recopilan los datos disponibles sobre seguridad de los inhibidores de la neuraminidasa en embarazadas

Para este trabajo se utilizo la base de datos MEDLINE desde 1950 hasta la semana 2 de mayo de 2009 y EMBASE desde 1980 hasta la semana 19 de 2009 a través del sistema OVID, los revisores realizaron búsquedas manuales en la literatura para recopilar trabajos sobre la utilización de oseltamivir o zanamivir durante el embarazo, y la lactancia. Además, los revisores recogieron datos a través de la red de servicios de información de teratógenos en Japón.

Las limitadas pruebas hasta la fecha sugieren que oseltamivir no es un gran (major) teratógeno en seres humanos. Debido a que se dispone de más datos sobre la seguridad del uso de oseltamivir durante el embarazo en comparación con zanamivir, se prefiere el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas

Ambos fármacos se consideran compatibles con la lactancia materna, y continuar la lactancia cuando la madre está tomando los medicamentos es improbable que produzca una exposición significativa de los fármacos en el infante. De hecho, se recomienda continuar la lactancia materna incluso si la madre está siendo tratada con oseltamivir y zanamivir, debido a los beneficios antiinfecciosos de la leche materna para los lactantes.

Oseltamivir parece ser ampliamente metabolizada por la placenta, pero la transferencia transplacentaria del metabolito es incompleta, acumulación mínima en la parte del feto. Los estudios de postcomercializacion mostraron que de 61 mujeres embarazadas expuestas a oseltamivir, con tiempo de gestación desconocido, 10 padecieron a aborto, incluyendo 6 terapéuticos, y 1 caso de trisomía 21 y otro de anencefalia.

Datos provenientes de 2 servicios de información de teratógenos en Japón han dado resultados similares. Entre 90 mujeres embarazadas que tomaron dosis terapéuticas de oseltamivir, hubo 1 malformación (1,1%), lo cual no es significativamente diferente de la tasa de malformaciones importantes en la población general (1% – 3%).

De datos de seguridad en relación con la exposición a zanamivir durante el embarazo son muy limitados.

Siempre que el contacto entre la madre y el bebé no está contraindicado por otros motivos, se permite la lactancia materna durante el tratamiento de la madre con oseltamivir o zanamivir, y no se considera necesario el ajuste de la dosis.

Los lactantes expuestos a oseltamivir o zanamivir durante la gestación o la lactancia debe ser controlados y observado detenidamente, lo que permite la recopilación de datos prospectivos sobre los posibles problemas de seguridad con estos medicamentos.

Hace dos días los CDC publicaron similares consideraciones sobre el tratamiento en embarazadas (Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians en http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm )

También las recomendaciones del ANMAT reflejan lo establecido por expertos del CDC y FDA semanas atrás http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000136.pdf

Concluyendo (¿?)

Volviendo al principio los inhibidores de la neuraminidasa tiene un efecto modesto en la gripe estacional cuando son administrados en las primeras 48 horas : esto es reducción de los síntomas en 1 o 1,5 días y de las complicaciones en personas con riesgo.

En la profilaxis postexposición el oseltamivir en un par de estudios controlados en gripe estacional ha reducido la incidencia de infecciones en un buen porcentaje .

Según el CDC la eficacia clínica de los inhibidores de la neuraminidasa en la nueva gripe es sustancialmente desconocida, tanto para la prevención como para el tratamiento, aunque ha demostrado sensibilidad in Vitro. (tambien interesantes comentarios y tablas sobre la sensibiliadad en Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, et al for the Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med. 2009 Jun 18;360(25):2605-15.)

El 5 de mayo los CDC recomendaban dar prioridad al tratamiento con antivirales a los casos confirmados o altamente sospechosos que están hospitalizados y a los que tienen alto riesgo de complicaciones de la infección. En la profilaxis, preferentemente contactos próximos de estos casos, con alto riesgo de complicaciones.

En función de estas consideraciones la centralización de los recursos terapéuticos establecida al principio me parecía más adecuada, aunque la pésima instrumentación impidió la disponibilidad en forma oportuna de medios diagnósticos y de los tratamientos en quienes si estarían indicados.

Desde las modificaciones de los protocolos oficiales, casi todos los sospechosos son pasibles de tratamiento, por lo cual casi no se realizan tampoco hisopados y nunca sabremos que pasa en realidad.

Si bien es cierto que no hay otra cosa, la liberación a las farmacias del oseltamivir seguramente producirá un uso hiperirracional, con un potencial aumento de la resistencia cuyas dimensiones son impredecibles, además que aumentara la brecha una vez más de la inequidad, ya que mayormente lo adquirirán (tambien casi seguro sin receta) aquellos con suficientes recursos económicos o seguro social ) en desmedro de los que dependen de la cadena burocrática de suministro oficial.

Por otra parte quien medirá la efectividad de los tratamientos ( y de la inversión)? Esto debería haberse implementado o pensado de alguna forma, sino:

¿Como sabremos a que grupos específicos reasignar los limitados recursos oficiales?

¿Que lección podrá aprenderse de Argentina para el resto de los países?

Aunque perdiendo el hilo de los diagnósticos cada vez será más díficil

Pero si siempre recordar que ningún medicamento esta exento de efectos adversos (ver los enlaces al boletín Fármacos y Hama R. Fatal neuropsychiatry adverse reactions to oseltamivir: case series and overview of causal relationships. Int J Risk & Saf Med 2008;20:5-36)

Un programa de farmacovigilancia ad hoc podría brindarnos bastante útiles en ambos sentidos

Como siempre, quizás este totalmente equivocado y no entienda la real dimensión de esta pandemia pero las recientes parecen solo medidas políticas que convierten a estos medicamentos en “ansioliticos” sociales más que en herramientas médicas o hasta valiosos elementos como fuente de datos epidemiológicos

abrazos

Martín

Otros enlaces a comentarios pasados

Oseltamivir (Tamiflu): Cambio en el etiquetado para advertir de trastornos psiquiatricos. EE.UU. Canada.
http://www.boletinfarmacos.org/112006/ADVERTENCIAS%20SOBRE%20MEDICAMENTOS.htm

Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS Resumido por Boletín Fármacos de: Nebehay S, OMS informa resistencia a Tamiflu en EE.UU. y Canadá, Reuters, 1 de febrero de 2008. http://www.boletinfarmacos.org/062008/advertencias_sobre_medicamentos_precauciones.asp#Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS

Oseltamivir: Restricción de uso en gripe, almacenamiento para la pandemia y críticas . Cañás M, Homedes N. Boletín Fármacos, Junio 2007, 10 (3):22-25
http://www.boletinfarmacos.org/062007/advertencias_sobre_medicamentos_reportes.asp

Gripe aviar, antivirales y Roche. Cañás M; Orchuela J. Boletín Fármacos 2006;9(2):101-105.

http://www.boletinfarmacos.org/042006/Reportes%20Breves.htm#GRIPE%20AVIAR,%20ANTIVIRALES%20Y%20ROCHE

Tamiflu relacionado con conductas anormales fatales en niños. Cañás M, Ugalde A. Boletín Fármacos 2005;8(5):59-62.

http://www.boletinfarmacos.org/112005/Reportes%20Breves.htm

Valsecia M; Cañás M. Nuevos Medicamentos para la Gripe. Medicamentos y Salud. 2000;3:46-48

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/medicamentosysalud/mysv3n3_canas_valsecia_consensogripe.PDF

Gripe y medicamentos. Cañás M, Buschiazzo H O. Femeba Hoy. Mayo de 2000. Año VI nº 56:8-9

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/pdf_revisiones/medicamentosygripe_femhoy_mayo2000.pdf

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3 Responses to El abordaje terapéutico de la Gripe AH1N1. Una revisión rápida

  1. Anonymous says:

    Estimado Dr Cañas: tenemos el agrado de dirigirnos a usted a fin de reconocer y agradecer a usted por la presente publicación.No hay nada más exquisito en el conocimiento, que cuando se combina el rigor científico, el compromiso social y la solidaridad del saber, que creemos están persistentemente presentes en este documento. Desde el Area de Promoción de la Salud y Prevención de Enfermedades de la Dirección de Salud del Municipio de Gualeguaychú, hemos podido dar respuesta a inquietudes de la población, gracias a los contenidos que usted ha publicado y que han servido además para echar luz sobre la cuestión del uso de esta droga, ya que sigue siendo controvertida o quizás se la está socializando como controvertida.Un tiempo atrás, compartíamos un documento redactado por la Lic. Braceras, titulado "La Patria Pastillera", que aunque abarca un tipo distinto de problemática específica de un fármaco, deja en claro la dinámica social ante la salud y la enfermedad. En este punto, consideramos que el Oseltamivir incursionó en un momento en que las producciones culturales de la sociedad en tiempos de crisis dejaban que desear y lo más vil de la sociedad acechaba mucho más que lo hacía el virus de la influenza.Desde ya estamos a su disposición para lo que necesite. Atentamente.HERNÁNDEZ, Hernán IRIBARREN, Carlos Integrante Coordinador AREA DE PROMOCION DE LA SALUD y PREVENCION DE ENFERMEDADES DIRECCIÓN DE SALUD MUNICIPIO GUALEGUAYCHU "Estoy con los de mi lao cinchando tuitos parejos pa' hacer nuevo lo que es viejo y verlo al mundo cambiao" Atahualpa Yupanqui

  2. Muy buen informe, muy completo. Ahora estoy citándolo en uno que estoy armando yo.Saludos y suertePLPLE

  3. Pedro Politi says:

    Estimado Dr. Cañas: Muy interesante y adecuadamente referenciada revisión. Muchas gracias.Sin haber leído la suya, publiqué un esbozo de análisis crítico sobre oseltamivir en: http://farmacoymedicina.blogspot.com/2009/07/oseltamivir-farmacologia-en-tiempos-de.htmlSería muy interesante generar suficiente "lobby" para que se estableciera un programa de monitoreo a escala nacional, tanto en los aspectos de farmacovigilancia que Ud enfatiza como en el esfuerzo de secuenciación de sectores críticos del genoma viral, de modo de detectar mutaciones consistentes con emergencia de resistencia. Esta medida tendría bajo costo, fortalecería la base de investigación clínica aplicada, y sería un pequeño paso en la dirección correcta, luego de tanto desguace de la salud pública.Cordialmente,Pedro M. Politi

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