Category: Cochrane Collaboration

Sistema GRADE: Metodología


Via: Galo Sanchez

Autores: Andrea Juliana Sanabria, David Rigau,Rafael Rotaeche, AnnaSelva, Mercè Marzo-Castillejo y PabloAlonso-Coello.

 

Sistema GRADE [en español]

https://www.scribd.com/embeds/266578635/content?start_page=1&view_mode=scroll&show_recommendations=true

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Sesgos en los estudios de información


Published on Feb 20, 2013

Seminario virtual 6: Sesgos en los estudios de intervención, con Mª José Martínez (grabado el día 13 de febrero de 2013, a las 10h EST).

Dentro del acuerdo entre la Asociación Colaboración Cochrane Iberoamericana-Centro Cochrane Iberoamericano (CCIb) y la Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS) para la cooperación técnica orientada a fortalecer la investigación para la salud pública, durante el período 2012-2013 se llevan a cabo varias actuaciones orientadas en dos líneas principales: el Premio OPS-Cochrane y la realización de una serie de actividades formativas en formato de talleres virtuales.

A. Incentivar la producción de Revisiones Sistemáticas Cochrane que llenen lagunas en el conocimiento en temas prioritarios identificados por OPS/OMS. Esto incluye la entrega del Premio OPS- Red Cochrane Iberoamericana con el tema “Prevención de las enfermedades crónicas no transmisibles a través de estilos de vida saludables” durante el Coloquio Cochrane en Quebec, Canadá en 2013.

B. Capacitación de investigadores y personal que apoyan los sistemas nacionales de investigación en salud y a la OPS, a través de talleres virtuales que cubran temas de metodología de la investigación como presentación de propuestas de investigación, revisión crítica de la literatura científica, desarrollo de guías, registro de estudios clínicos, sistema GRADE.

La lista de seminarios virtuales se encuentra en http://cochrane.es/ACUERDO_OPS_CCIB

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Sistema GRADE


Published on Jan 17, 2013

http://www.cochrane.es/WEBINARIO5
Taller virtual “Cómo formular recomendaciones en las Guías de Práctica. Introducción a la metodología GRADE” — 16 de enero 2013

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la Red Cochrane Iberoamericana (RCIb) ofrecen la segunda serie de talleres virtuales sobre metodologías de investigación. Estos webinarios se realizan dentro de la alianza que tienen ambas instituciones para capacitar al personal que apoya a los sistemas nacionales de investigación, componente integral de los sistemas nacionales de salud, en Latinoamérica.

Invitamos a los investigadores de Latinoamérica a participar en este seminario. El webinario está diseñado como una sesión de introducción en la que se mostrarán las características básicas del sistema GRADE, haciendo especial hincapié en la evaluación de la calidad de la evidencia y la graduación de la fuerza de las recomendaciones. El seminario estará dirigido a el uso de GRADE para las intervenciones y no incluirá el uso de GRADE para estudios diagnósticos.

Fecha: 16 de enero de 2013 Hora: 10:00 am hora de Washington DC.
Duración: 60 minutos incluyendo 15 min preguntas/respuestas.

Título: “Cómo formular recomendaciones en las Guías de Práctica. Introducción a la metodología GRADE”

Expositor: Pablo Alonso. Especialista en Medicina de Familia, Investigador en el Centro Cochrane Iberoamericano. Encargado de la coordinación de la elaboración de guías de práctica clínica del Centro Cochrane Iberoamericano. Impulsa en España una línea de investigación perioperatoria dentro de una colaboración multicéntrica internacional. Investiga sobre la toma de decisiones por parte de los pacientes y aspectos metodológicos sobre los diferentes tipos de estudios. Doctorado por la Universidad Autónoma de Barcelona.

 

Guías de Práctica Clínica


Published on Jan 30, 2013

David Rigau elabora sobre las Guías de Práctica Clínica en esta grabación del 4o Seminario Web del acuerdo entre la Colaboración Cochrane Iberoamericana con la Organización Panamericana de la Salud, orientado a impulsar la Política de Investigación para la Salud de la OPS.

Las guías de práctica Clínica (GPC) son un conjunto de recomendaciones desarrolladas de forma sistemática, con el propósito de guiar a los profesionales y a los pacientes en la decisión sobre cual es la asistencia sanitaria más apropiada en circunstancias clínicas concretas.(1) Son pues herramientas de ayuda en las decisiones clínicas, y no un conjunto de normas rígidas, y se caracterizan por su flexibilidad aplicabilidad clínica, claridad, documentación y de una revisión planificada.(2)

Las Guías suelen ser una combinación de la experiencia profesional y de revisión de la evidencia científica y aunque se ha tratado de utilizar una clasificación entre Guias basadas en la opinión de expertos, basadas en el consenso y basadas en la evidencia, son difíciles de diferenciar y coexisten en el mismo documento aspectos de los tres tipos.(3)

En la elaboración y evaluación de las GPC (2,4,5) son aspectos fundamentales:

  • La existencia de una revisión sistemática con un análisis de la evidencia científica disponible.
  • La identificación de todos los posibles resultados clínicos, considerando los beneficios y efectos secundarios de las diferentes intervenciones.
  • La factibilidad.
  • La existencia de un proceso de revisión externa, la práctica de prueba piloto y la diseminación a los profesionales y posibles usuarios.

Recursos sobre Guías de Práctica Clínica en Internet:

En Castellano

Grupos de desarrollo y/o recopilación

Recursos sobre elaboración y evaluación

Referencias

(1) Field MJ, Lohr KN,eds.Clinical practice guidelines.Directions for a new program.Washington,DC:National Academy Press,1990

(2) A.J. Jovell.M-D.Navarro-Rubio M.Aymerich;M.Serra Prat.Metodología de diseño y elaboración de guías de práctica clínica en atención primaria. Aten Primaria 1997;20:259-266

(3) J.F. García Gutierrez;R.Bravo Toledo.Guías de práctica Clínica en Internet.Aten Primaria 2001;28:74-79

(4) Guías para usuarios de la literatura médicaVIII.Cómo utilizar las guíasd e práctica clínicaA.¿Son válidas sus recomendaciones?Robert S.A.Hayward,MD,MPH;Markc C. Wilson,MD,MPH;Sean R. Tunis,MD,MSc;Eric B.BAss,MD,MPH y Gordon H. Guyatt,MD,MSc,por el Evidence-Based Medicine Working Group.(JAMA 1995;274:570-574) JAMA(ed.esp)1997 77-82. referencias completa¡¡¡

(5) Guías para usuarios de la literatura médicaVIII.Cómo utilizar las guías de práctica clínica B.¿Cuales son sus recomendaciones?¿Me ayudarán en la asistencia a mis pacientes?Markc C. Wilson,MD,MPH;Robert S.A.Hayward,MD,MPH;Sean R. Tunis,MD,MSc;Eric B.BAss,MD,MPH y Gordon H. Guyatt,MD,MSc,por el Evidence-Based Medicine Working Group.(JAMA 1995;274:1630-1632) JAMA(ed.esp)1997 77-82.

 

El Metanálisis


Published on Dec 12, 2012

En este webinario Martha Roque explicó qué es un meta-análisis, cómo valorarlo, qué tipos de meta-análisis hay y para que se usan. l meta-análisis (MA) es un método de investigación relativamente nuevo que ha sido aplicado en campos tan diversos como la Física, la Psicología y posteriormente en Biomedicina.

El término fue introducido por Glass en el año 1976 y se define como el proceso de combinar los resultados de diversos estudios relacionados con el propósito de llegar a una conclusión.1 El MA es en su esencia una revisión bibliográfica, pero a diferencia del método clásico que ésta utiliza, consistente en comentar, analizar y comparar descriptivamente ensayos clínicos individuales, el MA relaciona sistemáticamente y cuantifica gran diversidad de resultados y ofrece conclusiones cuantitativas y cualitativas sobre el aspecto estudiado. En la literatura médica actual existe la tendencia a incrementar la frecuencia de aparición de estudios que utilizan esta técnica.

DEFINICIONES Y SINONIMOS

Existen diferentes definiciones del término, que adecuan su empleo a las disciplinas biomédicas. Sack lo define como: “nueva disciplina científica que revisa críticamente y combina estadísticamente los resultados de investigaciones previas”;2 para Laporte es: “integración estructurada y sistemática de la información obtenida en diferentes estudios sobre un problema determina do. Tipo de revisión sobre una cuestión que debe dar una estimación cuantitativa y sintética de todos los estudios disponibles”3 y Spilker lo considera: “proceso de ir combinando de forma sistemática y evaluar los resultados de ensayos clínicos que ya han sido terminados y puede ser considerado como un resumen cuantitativo de estas investiga ciones”.4 Un término semejante al de meta-análisis utilizado principalmente en el Reino Unido es el de overview (visión o revisión de conjunto), aunque hay autores que lo utilizan para diferenciar el MA de los estudios que no han sido realizados exactamente sobre la misma enfermedad, sino sobre enfermedades similares, o que pudieran ser consecuencia de la acción de los mismos factores de riesgo y de una evolución etiopatogénica paralela.3

UTILIDAD

El meta-análisis constituye un intento de resolver contradicciones entre los resultados de diferentes investigaciones que evalúan la eficacia de una intervención terapéutica sobre un determinado tipo de paciente y en muchos casos permite utilizar de modo más eficiente la información proveniente de varios estudios.

La gran mayoría de los ensayos clínicos que se publican, tienen un tamaño muestral muy pequeño para dar respuestas definitivas a la gran cantidad de interrogantes que tienen los clínicos y el MA, al combinar estos limitados estudios permite llegar a conclusiones más confiables.

El MA tiene un poder estadístico superior al de los ensayos, lo que lo hace especialmente útil para realizar análisis de subgrupos, raras veces posibles con un solo ensayo clínico controlado; pero que pudieran ser realizados con el MA, siempre que la hipótesis se elabore independientemente de los datos. La necesidad de un MA es particularmente aguda cuando los estudios son inconclusivos individual mente, o cuando sus resultados son mutuamente contradictorios.

Otras aplicaciones posibles del MA consisten en valorar de forma objetiva la necesidad de realizar un nuevo ensayo clínico, ayudar a calcular el tamaño de la muestra para resolver el problema planteado y en casos de estudios con resultados positivos , estimar el tamaño del efecto del tratamiento con mayor precisión.3-6

LIMITACIONES. ERRORES Y SESGOS MAS COMUNES

Como todo método de inferencia el meta-análisis tiene sus problemas y limitaciones. Uno de los principales problemas es que al ser un estudio que generalmente se ejecuta de forma retrospectiva, tiene una posibilidad mayor de introducir sesgos (error sistemático).4,7 Otros problemas de importancia son los que se derivan del procedimiento de combinar datos de múltiples ensayos clínicos entre los cuales pudiera haber diferencias en cuanto a criterios diagnósticos, dosis utilizada, duración del tratamiento, parámetros para medir eficacia, y otros.

El llamado sesgo de publicación es otra gran fuente de errores pues existe la tendencia a creer que los ensayos clínicos realmente realizados son sola mente los que han sido publicados. Muchos ensayos clínicos no son publica dos por diversas causas, especialmente aquellos que no registran diferencias entre los distintos grupos de tratamiento. De este modo, los MA que incluyen sólo los resultados de ensayos clínicos publicados pueden tender a sobreestimar el efecto del tratamiento experimental.

Otra posibilidad de sesgo consiste en duplicar la extracción de datos por parte del investigador que va a realizar el MA. Esto ocurre con frecuencia con los ensayos clínicos multicéntricos en los que además de sus resultados generales, cada centro participante puede publicar individualmente sus resultados de forma independiente.3-9

ASPECTOS METODOLOGICOS

Aunque en el momento actual no existe una metodología única para diseñar un meta-análisis, existen pasos que la mayoría de los investigadores consideran esenciales para su correcta ejecución.4,6,10

  1. Desarrollo de un protocolo para conducir el MA, que identifique los objetivos y describa los métodos que serán utilizados durante el estudio.
  2. Identificar las fuentes de material bibliográfico que serán motivo de revisión, como por ejemplo: bases de datos en ordenadores, índexes, catálogos, tesis, trabajos de diploma, trabajos de terminación de residencia, revistas y otras, así como determinar qué investigadores serán contactados para localizar información sobre ensayos clínicos no publicados o publicados en revistas u otros materiales que no aparecen en los catálogos y otras fuentes de información. La revisión bibliográfica debe abarcar toda la información disponible a nivel mundial, sobre el tema y estar estrictamente actualizada.
  3. Definir los criterios de selección de los ensayos clínicos que deben ser incluidos en el MA (criterios de inclusión y exclusión). Generalmente se elabora una guía que permite evaluar la calidad del ensayo median te una escala de puntos.
  4. Seleccionar investigadores independientes que lean, clasifiquen, codifiquen, cuantifiquen y finalmente evalúen y elijan el grupo de ensayos clínicos que serán incluidos en el MA.
  5. Elaborar una guía de los datos que deben ser recolectados de los ensayos clínicos escogidos para ser procesados en el MA.
  6. Combinar los resultados obtenidos y asegurar la calidad de los datos y su procesamiento estadístico adecuado.
  7. Analizar e interpretar los resultados del MA.
  8. Llegar a conclusiones y dar recomendaciones.
  9. Elaborar el informe final y publicar el MA.

ESTADISTICA

En el MA existen 2 alternativas para combinar y procesar los resultados de diferentes ensayos, y se debe trabajar con ambas.

  1. Asumir que todos los ensayos estiman y muestran un efecto uniforme, debido al uso de un mismo tratamiento (modelo de efecto fijo). Se utiliza el método de Mantel-Haentzel-Peto.
  2. Reconocer que los ensayos pueden ser heterogéneos al mostrar el efecto ante un tratamiento (modelo de efectos aleatorios). Se utiliza el método de Cochran-Dersimonian-Laird.

Si ambos tipos de métodos conducen a conclusiones similares se puede atribuir una mayor confianza a los resultados. Sin embargo, cuando existen diferencias entre los resultados obtenidos con ambos modelos se evidencia la heterogeneidad de los estudios, lo que disminuye la confiabilidad en los resulta dos del MA.6,8

El meta-análisis, a pesar de ser un proceder que no está exento de la posibilidad de error, permite realizar un análisis cuantitativo de diferentes estudios sobre un problema clínico y constituir un criterio más para tener en cuenta a la hora de evaluar un tipo de intervención terapéutica.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Glass CV. Primary, secundary and meta-analysis of research. Educ Res 1976;5:3-8.
  2. Sacks HS, Ancona VA, Berrier J, Nagalingam R, Chalmers TC. Meta-analyses of randomized controlled trials. N Engl J Med 1987;316(8):450-5.
  3. Laporte JR. Principios básicos de investigación clínica. Madrid: Ergon, 1993:41-82.
  4. Spilker B. Guide to clinical trials. New York: Raven, 1991:793-800.
  5. Liberati A. La meta-analidi in medicina. Ric Prac 1986;11:143-52.
  6. L’Abbé KA, Detsky AS, O’Rourke K. Meta-analysis in clinical research. Ann Intern Med 1987;107:224-33.
  7. Gálvez R, Delgado M. Estudio de casos y controles. En: Piedrola Gil G. y cols. eds. Medicina Preventiva y Salud Pública. 8 ed. Barcelona: Salvat, 1990:115-24.
  8. Pocock SJ. Hughes MD. Estimation issues in clinical trials and overviews. Stat Med 1990;9:657-71.
  9. Leizorovicz A, Haugh MC, Boissel JP. Meta-analysis and multiple publication of clinical trial reports. Lancet 1992;340:1102-3.
  10. Gelber RD, Goldhirsch A. The concept of a overview of cancer clinical trial with special emphasis on early breast cancer. J Clin Oncol 1986;4(11):1696-1703.

Revisiones Sistemáticas


Published on Jan 30, 2013

Gerard Urrutia elabora sobre las Revisiones Sistemáticas de la Literatura Biomédica y las Revisiones Cochrane, en esta grabación del 2o Seminario Web del acuerdo entre la Colaboración Cochrane Iberoamericana con la Organización Panamericana de la Salud, orientado a impulsar la Política de Investigación para la Salud de la OPS.

More abut Tamiflu


Cochrane CollaborationImage via Wikipedia

By Michael Smith, North American Correspondent, MedPage Today
Published: January 17, 2012
Reviewed by Robert Jasmer, MD; Associate Clinical Professor of Medicine, University of California, San Francisco.
A new review of the influenza drug oseltamivir (Tamiflu) has raised questions about both the efficacy of the medication and the commitment of its maker to supply enough data for claims about the drug to be evaluated by independent experts.

It also raises questions about the entire process of systematic review.

Researchers led by Tom Jefferson, MD, of the Cochrane Collaboration, pored over 15 published studies and nearly 30,000 pages of “clinical study reports.”

But, they reported, the clinical study information – data previously shared only with regulators – was only a part of what internal evidence suggested was available.

And many published studies had to be excluded because of missing or contradictory data, Jefferson and colleagues reported.

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Action Points  

  • Explain that a new review of an important flu drug has raised questions about the medication and the entire process of systematic review.

  • Point out that the review of oseltamivir showed that there was no evidence of effect on hospital admissions.
The drug’s maker, Switzerland-based Roche, had promised after a previous Cochrane review to make all of its data available for “legitimate analyses.” After a request for the data, Jefferson and colleagues reported, the company sent them 3,195 pages covering 10 treatment trials of the drug.
But, three of the reviewers noted in a parallel report in BMJ, the tables of contents suggested that the data were incomplete.
“What we’re seeing is largely Chapter One and Chapter Two of reports that usually have four or five chapters,” according to theBMJ article’s lead author, Peter Doshi, PhD, of Johns Hopkins University.
Roche did not immediately respond to a telephoned request for comment.
Requests for More Data
The researchers then asked the European Medicines Agency (EMA) for the data, under a Freedom of Information request, and obtained a further 25,453 pages, covering 19 trials.
But that data, too, was incomplete, they said, although the agency said it was all that was available.
The FDA is thought to have the complete reports, but has not yet responded to requests for them, the researchers reported.
Regulatory agencies such as the EMA and FDA routinely see the large clinical study reports, Jefferson and colleagues said in BMJ, but systematic reviewers and the general medical public do not.
“While regulators and systematic reviewers may assess the same clinical trials, the data they look at differs substantially,” they said.
The Cochrane group has been trying for several years to put together a clear-cut systematic review of the evidence on antivirals aimed at flu.
In 2006, the group concluded that the evidence showed that oseltamivir reduced the complications of the flu. But that conclusion was challenged on the basis that a key piece of data was flawed.
An updated review in 2009 – throwing out the flawed study — concluded there wasn’t enough evidence to show that the drug had any effect on complications.
For this analysis, the Cochrane reviewers had originally intended to perform a systematic review on both of the approved neuraminidase inhibitors – oseltamivir and zanamivir (Relenza), using the clinical study reports to supplement published trials.
In the end, they decided that for oseltamivir, they needed more detail in order to perform the review in its entirety. But, they reported, some conclusions could be drawn from published data on the 15 trials and from 16,000 pages of clinical study reports that were available before their deadline.
They also decided to postpone analysis of zanamivir (for which they had 10 trials) because the drug’s maker, GlaxoSmithKline, offered individual patient data which they wanted time to analyze.
The oseltamivir analysis showed:
  • The time to first alleviation of symptoms in people with influenza-like illness was a median of 160 hours in the placebo groups and about 21 hours shorter in those treated with oseltamivir. The difference, evaluated in five studies, was significant at P<0.001.
  • There was no evidence of effect on hospital admissions: In seven studies, the odds ratio was 0.95, with a 95% confidence interval from 0.57 to 1.61, which was nonsignificant atP=0.86.
  • A post-protocol analysis of eight studies showed that oseltamivir patients were less likely to be diagnosed with influenza.
  • The data “lacked sufficient detail to credibly assess” any effect on influenza complications and viral transmission.
Data Discrepancies Found
But discrepancies between the published trial data and the clinical study reports “led us to lose confidence in the journal reports,” Doshi and colleagues wrote in BMJ.
For example, they noted that one journal report clearly said there were no drug-related serious adverse events, but the clinical study report listed three that were possibly related to oseltamivir.
As well, the sheer scope of the clinical study reports meant that much was left out of journal reports. One 2010 study, on safety and pharmacokinetics of oseltamivir at standard and high dosages, took up seven journal pages and 8,545 pages of the clinical study report.
But the researchers were also shaken, they said, by the “fragility” of some of their assumptions.
For instance, they found that the clinical study reports showed that in many trials, the placebo contained two chemicals not found in the oseltamivir capsules.
“We could find no explanation for why these ingredients were only in the placebo,” they wrote in BMJ, “and Roche did not answer our request for more information on the placebo content.”
Jefferson and colleagues also reported they found disparities in the numbers of influenza-infected people reported to be present in the treatment versus control groups of oseltamivir trials.
One possible explanation, they noted, is that oseltamivir affects antibody production – even though the manufacturer says it does not.
Gaps in Knowledge Remain
That question is profoundly important, Doshi told MedPage Today, because it may offer clues to how the drug works – one of the gaps in knowledge about oseltamivir.
“You can’t make good therapeutic decisions if you don’t know how the drugs works,” he said – information that he and his colleagues suspect may be buried in the mass of missing data.
It’s also important, he said, because public health agencies have been making decisions to stockpile oseltamivir without a clear understanding of the facts.
Essentially, he said, those decisions have been based on the flawed study – a Roche-supported meta-analysis – that was thrown out of the 2009 Cochrane review.
“They’re taking the drug manufacturer’s word at face value,” he said.
The results seem unlikely to resolve conflicts over the medical value of the drug, which is a major cash cow for Roche, adding some $3.4 billion to the company’s bottom line in 2009 alone, according to Deborah Cohen, investigations editor of BMJ.
In an accompanying article, Cohen said that “clinicians can be forgiven for being confused about what the evidence on oseltamivir says.”
She noted that the European Centre for Disease Prevention and Control, the CDC, and the World Health Organization “differ in their conclusions about what the drug does.”
As well, those conclusions are often contradicted by claims on the drug labels – themselves allowed by regulators, Cohen argued.
The Cochrane reviewers reported grant support from the U.K. National Institute for Health Research and Jefferson and Doshi reported they had no recent financial links with industry.
Cohen is employed by BMJ.

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Roche Refuses To Disclose Tamiflu Data: Scientists


Roche Refuses To Disclose Tamiflu Data: Scientists


confidential.jpgAn influential review that is due out tomorrow will not contain up-to-date efficacy information about Tamiflu, the widely used influenza drug sold by Roche, because researchers at the Cochrane Collaboration say they were stymied by the drugmaker in their efforts to fully assess the medication, according to reports.
Iain Chalmers, one of the founders of the Cochrane Collaboration, a non-profit group dedicated to analyzing medical evidence, last week told a conference on research integrity in London that a review of influenza treatments will state that Roche would not comply with requests to provide additional data, Nature writes.
“We have invested millions of pounds on stockpiling Tamiflu on the basis of a paper that presented the results of 12 trials, only two of which have been published. The investigation… shows Roche refused to provide data to evaluate these trials. Investigators got some data through the European Medicines Agency, but this doesn’t answer all of the questions they have,” he tells The Independent. “It is a disgrace that Roche have not provided this data.”
This is not the first time that the Cochrane scientists have tangled with Roche. An earlier review about Tamiflu and the Relenza drug made by GlaxoSmithKline was withdrawn in 2010, as the researchers made clear in two different pieces in BMJ in which they complained about unpublished studies the drugmaker would not release (see this and this).
Tom Jefferson, the lead author of the study, tells The Independent he was concerned that the European Medicines Agency, which approved Tamiflu, only saw some trial results and the FDA is believed not to have reviewed the largest ever trial of Tamiflu when the med was being considered for approval.
A Roche spokesperson tells the newspaper that full clinical study data was made available to regulators for review as part of the approval process, and that all completed Roche-sponsored studies on safety and efficacy were available as peer-reviewed publications or in summary form. The Cochrane researchers were also given access to 3,200 pages of detailed information. “Roche stands behind the robustness and integrity of our data supporting the efficacy and safety of Tamiflu,” Roche says.
We will see what tomorrow brings, yes?

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Cochrane Neonatal Group: revisiones sistemáticas aliadas para el mejor cuidado de los prematuros


Cochrane Neonatal Group: revisiones sistemáticas aliadas para el mejor cuidado de los prematuros

Fuente: Pediatria Basada en Pruebas.

The Cochrane Collaboration (CC) se autodefine como una organización internacional sin ánimo de lucro cuya misión es ayudar en la toma de decisiones en materia de salud proveyendo la mejor información disponible. El objetivo de la CC es analizar, mantener y divulgar revisiones sistemáticas (RS) de los efectos de la asistencia sanitaria por medio de ensayos clínicos (y, si no estuvieren disponibles ensayos clínicos, revisiones de la evidencia más fiable derivada de otras fuentes).

Las RS de CC se publican en The Cochrane Library. Actualmente están disponibles alrededor de 4.600 RS (y unos 2.000 protocolos), que experimentan un continuocrecimiento cada año. El factor de impacto de Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), la base de datos de RS en The Cochrane Library, es 6,186 en el año 2010.

Un elemento fundamental en la organización de CC radica en el establecimiento de grupos colaboradores de revisión (Collaborative Review Groups, CRG). En la CC cada revisor es miembro del CRG, que está formado por profesionales de distintas disciplinas que comparten un interés específico sobre un tema determinado. Estos CRG no coinciden necesariamente con las especialidades médicas tradicionales, sino que están dirigidos a problemas o conjuntos de afecciones específicas. Los CRG son actualmente 50; de éstos, los que tradicionalmente cuentan con una mayor actividad están relacionados con la perineonatología, concretamente Cochrane Pregnancy and Childbirth y Cochrane Neonatal Group. De hecho, es conocido que el logotipo de CC refleja una RS perineonatológica: el tratamiento con corticoesteroides en mujeres gestantes con amenaza de parto prematuro.

En el momento actual Cochrane Neonatal Group tiene publicadas 280 RS. Los 5 temas prioritarios son: infección neonatal (44 RS), ventilación mecánica (37 RS), alimentación en el recién nacido de bajo peso (33 RS), síndrome de distrés respiratorio (24 RS) y displasia broncopulmonar (19 RS).
Realizamos un análisis bibliométrico de la RS del Cochrane Neonatal Group en el año 2003 (ver artículo anexo), que nos permitió conocer la dinámica de este activo CRG. Al comparar estos resultados, comprobamos que en estos 7 años el número de RS se ha duplicado y que las patologías asociadas al recién nacido prematuro y/o menor de 1500 gramos siguen siendo prioritarias. Y las actualizaciones y novedades son continuas. Como ejemplo estas dos recientes RS sobre dos intervenciones (pentoxifilinay lactoferrina oral) para la sepsis y enterocolitis necrotizante.

La CC es una gran aliada para la toma de decisiones basada en pruebas en neonatología. La CC se ha convertido en un recurso indispensable en los cuidados del prematuro, para obtener mejor resultados en salud, con un mejor cociente beneficios-riesgos-costes. Una excelente fuente de información que conviene recordar en vísperas del Día del Niño Prematuro, que se celebrará mañana.

Cochrane Neonatal Group: revisiones sistemáticas aliadas para el mejor cuidado de los prematuros

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Do statins have a role in primary prevention? An update


Submitted by Therapeutics Initiative on Fri, 09/17/2010 – 12:18

Therapeutics Letter 77: March – April 2010

Click here to download a printable version of this Therapeutics Letter in Adobe Acrobat PDF format (578 KB).
Therapeutics Letter #48 (April-June 2003)1 concluded that “statins have not been shown to provide an overall health benefit in primary prevention trials” based on the 5 RCTs8-12 available at that time. More RCTs are now available and 5 systematic reviews2-6 designed to answer this question have been published since 2003. Unfortunately, these reviews do not answer the question “Do the benefits of statins outweigh the harms in people without proven occlusive vascular disease?” This question is critically important to patients, physicians and health care resource utilization.
The Cochrane Collaboration is regarded as the gold standard of systematic reviews. One of its guiding principles is avoiding unnecessary duplication: any independent reviewer following the proper methodology would include the same trials, extract the same data and come to the same interpretation and conclusions. The review is then updated as new trials are published.
The 5 published systematic reviews2-6 (none of which are Cochrane reviews) vary in the RCTs included, summary effect estimates, conclusions and declared conflicts of interest of the authors (Table 1).
Table 1. Published systematic reviews
Table1
Two of these reviews report a decrease in total mortality while 3, including the latest, conclude that mortality is not decreased by statins in this setting.
What is the explanation for the different relative risk estimates? In part, it is due to the timing of the review and the trials that were available for inclusion. The 2006 review2 did not have access to 3 RCTs17-19.  The 2007 review3 did not have access to 2 RCTs18,19.  The 2008 review4 did not include 2 RCTs13,19 and included 10 RCTs20-29 not included in any of the other reviews. The 2009 and 2010 reviews5,6 had access to the same RCTs and had very small differences in the RCTs included (Table 1). The reason for the variation in the overall mortality estimate between the 2009 and 2010 reviews is that the 2010 review requested and obtained additional details from authors, allowing exclusion of 3659 secondary prevention patients from 4 large RCTs8,10,11,12.

Why is a new systematic review necessary?

The differences in the interpretation and conclusions of these non-Cochrane reviews are confusing for clinicians. They can be resolved by using Cochrane methodology, including the Cochrane Risk of Bias Tool. Therefore we performed a new systematic review starting with the 22 RCTs included in at least one of these 5 systematic reviews. We excluded 10 of the RCTs20-29 included in the 2008 review because the population studied was largely or entirely people with occlusive vascular disease at baseline. We included the remaining 12 RCTs8-19, which provided data for at least one of 3 outcomes that we judged least subject to bias and most meaningful to patients: total all-cause mortality, total people with at least one serious adverse event (SAE) and total people with at least one major coronary heart disease (CHD) serious adverse event. All-cause mortality is an important outcome, for which we used the more accurate data from the 2010 review. Total SAEs capture overall mortality and all serious morbidity. Major CHD (non-fatal MI and death from coronary heart disease) is the outcome specifically reduced by statins, and less subject to bias than other cardiovascular outcomes such as revascularizations and strokes.
Results. All 12 RCTs report major CHD data, 11 report mortality data and 6 report SAE data. Our meta-analysis demonstrates that the reduction in mortality and major CHD, both SAE outcomes, is not reflected in a reduction in total SAEs (Table 2). The results are similar if they are limited to the 6 RCTs8,9,11,14,16,19 that reported SAEs:  mortality RR 0.90 [0.79-0.98], ARR 0.4%; Major CHD RR 0.70 [0.62-0.79], ARR 1.0%.
However, getting accurate data entered and analysed is insufficient on its own. Cochrane reviews require assessing the risk of bias for each included RCT using the Risk of Bias Tool. Using this tool we found some risk of bias for each of the 12 included RCTs. Table 2.
Table 2. Statins for primary prevention meta-analysis
Loss of blinding to treatment allocation probably occurred in all 12 RCTs, because statins predictably lower LDL cholesterol and the physicians managing the patients knew the lipid parameters. This loss of blinding likely biased clinical decisions regarding revascularization procedures and how outcomes were categorized (e.g. transient ischemic attack or reversible ischemic neurological deficit). Fewer revascularization procedures in the statin group as a result of loss of blinding would result in fewer complications secondary to the procedures, e.g. myocardial infarctions.
Other risks of bias affected only some RCTs. Of highest risk are the biases due to stopping RCTs early for benefit, affecting 3 RCTs12,14,19, and incomplete outcome reporting bias (not an intention to treat analysis), affecting 1 RCT18. A recent research study demonstrated that the magnitude of the bias effect from stopping RCTs early for benefit is surprisingly large and robust, RR 0.71 [0.66-0.77].7 Testing the effect of this bias estimate on the early terminated JUPITER trial changes the RR for major CHD from 0.54 to 0.76 and completely negates the mortality benefit.
In order to test the effect of the bias from these 4 RCTs we removed them; analysis of the remaining 7 RCTs (Table 2, second row) shows no reduction in mortality. This suggests that the claimed mortality benefit with statins for primary prevention is more likely due to bias than being a true effect. Removing the 4 potentially biased trials also diminished the magnitude of the major CHD relative risk reduction from 26% to 21%.

How can CHD SAEs decrease, but not total SAEs?

All CHD events are SAEs and are counted in both categories. Therefore a reduction in major CHD SAEs should be reflected in a reduction in total SAEs. The fact that it is not suggests that other SAEs are increased by statins negating the reduction in CHD SAEs in this population. A limitation of our analysis is that we could not get total SAE data from all the included RCTs. However, we are confident that the data from the 6 missing RCTs would not change the results, because they represent only 41.2% of the total population and include ALLHAT-LLT10, where one would not expect a reduction in total SAEs; in that trial there was no effect on mortality or cardiovascular SAEs.

Conclusions

  • Systematic reviews and meta-analyses are challenging and require much more than locating RCTs and plugging in the numbers.
  • The claimed mortality benefit of statins for primary prevention is more likely a measure of bias than a real effect.
  • The reduction in major CHD serious adverse events with statins as compared to placebo is not reflected in a reduction in total serious adverse events.
  • Statins do not have a proven net health benefit in primary prevention populations and thus when used in that setting do not represent good use of scarce health care resources.
The draft of this Therapeutics Letter was submitted for review to 45 experts and primary care physicians in order to correct any inaccuracies and to ensure that the information is concise and relevant to clinicians.
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