Eficacia de los tratamientos farmacologicos del tabaquismo


Eisenberg MJ, Filion KB, Yavin D, Bélisle P, Mottillo S, Joseph L et al. Pharmacotherapies for smoking cessation: a meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ 2008; 179: 135-144. R TC PDF

Introducción

En estos momentos se dispone de diferentes abordajes farmacológicos para tratar el tabaquismo, entre los que se encuentran la nicotina en diferentes formas de administración, el bupropion y la vareniclina. En esta situación es importante comparar la eficacia de los diferentes tratamientos.

Objetivo

Revisar sistemáticamente los ensayos clínicos del tratamiento farmacológico del tabaquismo para resumir su eficacia, comparar directamente la eficacia de la vareniclina y el bupropion y comparar indirectamente la eficacia de los 7 tratamientos farmacológicos disponibles para el tabaquismo.

Perfil del estudio

Tipo de estudio: Metaanálisis
Área del estudio: Tratamiento
Ámbito del estudio: Comunitario

Métodos

Se llevó a cabo una busqueda en la US Centers for Disease Control and Prevention´s Tobacco Information and Prevention database, PubMed, EMBASE y la Cochrane Library para localizar los estudios publicados en inglés sobre la eficacia de 7 modalidades terapéuticas: vareniclina, bupropion y cinco presentaciones de la nicotina (chicle, inhalador, spray nasal, comprimidos y parche). Se incluyeron en el análisis los ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo que proporcionaron medidas bioquímicas de abstinencia a los 6 y 12 meses. Se incluyeron los estudios en los que los participantes habían recibido tratamientos complementarios siempre que la intensidad fuese la misma en el grupo intervención y en el grupo placebo.
Se excluyeron los estudios abiertos y aquellos en los que el objetivo del tratamiento era reducir el consumo de cigarrillos o aumentar la tasa de abandonos espontáneos en personas que no querían dejar de fumar, así como los que se llevaron a cabo en personas con enfermedades crónicas. Se distinguió entre la abstinencia continua (la que se mantuvo desde el abandono hasta el último seguimiento) y la abstinencia puntual (en la semana anterior a la visita de seguimiento). Los resultados se valoraron según el principio de intención de tratar.

Resultados

Se incluyeron en el análisis 69 estudios, con cerca de 33.000 participantes (fig. 1). Los tratamientos estudiados fueron parches de nicotina (30 esturios), chicles de nicotina (22), bupropion (16), vareniclina (13), comprimidos de nicotina (6), spray nasal de nicotina (4) e inhalador de nicotina (4).

Figura 1. Proceso de selección de los estudios.

Las tasas de abandono globales fueron bajas (fig. 2), especialmente si sólo se tomaban en consideración las abstinencias mantenidas a los 12 meses.

Figura 2. Tasas de abandonos globales.

En el analisis principal todos los tratamientos fueron más eficaces que el placebo (fig. 3). En los estudios en los que se compararon directamente, la vareniclina fue superior al bupropion (odds ratio 2,18; IC95% 1,09 a 4,08).

Figura 3. Eficacia global de los diferentes tratamientos farmacológicos sobre la odds de abandono del tabaco.

Los datos relativos a la seguridad de los tratamientos fueron difíciles de analizar puesto que se recogieron de forma muy diferente en los distintos estudios, de forma que la tasa de eventos adversos en el grupo placebo oscilaba entre el 4 y el 85%. En cualquier caso, las reacciones graves registrados fueron raras.

Conclusiones

Los autores concluyen que todas las presentaciones de nicotina analizadas, la vareniclina y el bupropion son más eficaces que el placebo para promover la abstinencia de tabaco a los 6 y 12 meses y que la vaneclina parece más eficaz que el bupropion.

Conflictos de interés

Varios de los autores han recibido honorarios de diferentes laboratorios farmacéuticos. Financiado por los Canadian Institutes of Health Research.

Comentario

En estos momentos los clínicos disponen de un amplio arsenal para tratar la dependencia de la nicotina, por lo que en el momento de instaurar un tratamiento es importante conocer su eficacia relativa y su perfil de efectos adversos.

En este metaanálisis se han incluido sólo ensayos clínicos controlados en los que se confirmó la abstinencia mediante análisis, por lo que todos los estudios eran de elevada calidad. Los resultados de este estudio demuestran que todos los fármacos en el mercado son moderadamente eficaces, en lo que coinciden con otros metaanálisis previos, pero las poblaciones estudiadas estaban muy seleccionadas, por lo que es probable que su efectividad en condiciones reales sea menor.

Sin embargo, las dudas sobre la eficacia relativa de los tratamientos se mantiene, puesto que en muy pocos estudios han llevado a cabo comparaciones directas entre unos y otros fármacos y sacar conclusiones comparando los resultados de estudios llevados a cabo en diferentes poblaciones puede resultar arriesgado, dado que una parte de las diferencias observadas pueden deberse a las características de las poblaciones, de las medidas de abstinencia utilizadas y a los distintos periodos de seguimiento como lo demuestran las diferencias en los resultados de los grupos placebo.
Del perfil de seguridad relativo de los diferentes fármacos tampoco se pueden sacar grandes conclusiones. Aunque la tolerancia de todos ellos en los ensayos clínicos fue aceptable, se han descrito efectos adversos importantes postcomercialización en el caso de la vareniclina (trastornos neuropsiquiátricos) y del bupropion (trastornos neuropsiquiátricos y convulsiones). Por último, no hay que olvidar que la mayor parte de los fumadores abandonan el hábito sin necesidad de tratamientos farmacológicos, por lo que el tratamiento se debe basar en el consejo antitabaco.

Bibliografía

  1. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, Oncken C, Azoulay S, Billing CB et al for the Varenicline Phase 3 Study Group. Varenicline, an {alpha}4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Sustained-Release Bupropion and Placebo for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2006; 296: 47-55. R TC PDF RC
  2. Oncken C, Gonzales D, Nides M, Rennard S, Watsky E, Billing CB et al. Efficacy and Safety of the Novel Selective Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, Varenicline, for Smoking Cessation. Arch Intern Med 2006; 166: 1571-1577. R TC (s) PDF (s)
  3. Andrew Molyneux. ABC of smoking cessation. Nicotine replacement therapy. BMJ 2004; 328: 454-456. TC PDF

Autor

Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net.

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Eficacia de los componentes del efecto placebo


Kaptchuk TJ, Kelley JM, Conboy LA, Davis RB, Kerr CE, Jacobson EE et alComponents of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ 2008; 336: 999-1003.    TC   PDF

Introducción

Se han descritos 3 componentes en el efecto placebo: la respuesta a la observación y evaluación (efecto Hawthorne), la respuesta del paciente a la administración de un ritual terapéutico (la prescripción de un fármaco, por ejemplo) y la respuesta del paciente a la interacción-médico paciente. Sin embargo, la importancia relativa de estos 3 componentes no se ha estudiado.

Objetivo

Estudiar si el efecto placebo se puede separar experimentalmente en sus 3 componentes y éstos se pueden combinar gradualmente para producir una mejoría clínica aditiva en pacientes con síndrome del intestino irritable (SII).

Perfil del estudio

Tipo de estudio: Ensayo clínico
Área del estudio: Tratamiento
Ámbito del estudio: Comunitario

Métodos

Se invitó a participar en el estudio a los pacientes afectos de SII atendidos en un centro, que se reclutaron mediante anuncios en prensa y derivaciones de otros profesionales. Los participantes debían tener ≥18 años, cumplir los criterios diagnósticos de Roma II y tener una puntuación ≥150 en la escala de intensidad de los síntomas. Se excluyó a los pacientes con datos sospechosos de presentar otra enfermedad (pérdida de peso, presencia de sangre en las heces, etc.) y a los que habian recibido acupuntura previamente.
El estudio se dividió en dos periodos de 3 semanas. Durante el primer periodo, los participantes fueron distribuidos aleatoriamente en 3 grupos:
  1. Lista de espera. Sirvió como grupo de control de la evolución natural de la enfermedad, la regresión a la media y el efecto Hawthorne. No recibieron ningún tratamiento, pero fueron valorados a las 3 y 6 semanas.
  2. Interacción limitada. Se le ofrecía al paciente sesiones de acupuntura placebo (sham) con una interacción mínima con el médico. Éste tenía una visita inicial fría de <5 minutos y se le colocaban las agujas y se dejaba al paciente sólo en una habitación durante 20 minutos. Con posterioridad se le administraban 2 sesiones semanales de acupuntura sham durante la duración del estudio.
  3. Interacción potenciada. Además de la acupuntura se permitía una interaccion con el médico más intensa. La visita inicial era más cálida y duraba unos 45 minutos en los que se les ofrecía al paciente mucha más información y se le transmitían ánimos y expectativas positivas sobre el éxito del tratamiento.
Al final del periodo de 3 semanas los pacientes de los grupos 2 y 3 fueron distribuidos de nuevo aleatoriamente sin su conocimiento a continuar con la acupuntura sham o con acupuntura genuina, pero sin cambiar el tipo de relación con el médico que se le había asignado.
Se permitió a los pacientes que siguiesen con su medicación habitual, siempre que esta permaneciese constante antes y durante el estudio. Las valoraciones de los participantes fueron llevadas a cabo por enfermeras que desconocían a qué grupo habían sido asignados los participantes. Las variables de resultado principales fueron una escala de mejoría global de los síntomas en los últimos 7 días comparados con el inicio del estudio (de 1 [mucho peor] a 7 [mucho mejor]) y la respuesta a una pregunta al paciente sobre si en la última semana había notado una mejoría adecuada de sus síntomas. Como variables secundarias se utilizaron los resultados de las escalas de intensidad de los sintomas y de calidad de vida, que se midieron también al inicio del estudio.

Resultados

Participaron en el estudio 262 pacientes (fig. 1). La composición de los grupos fue parecida. La edad media fue de 38 años. Un 76% eran mujeres. No se encontraron diferencias entre los grupos en las puntuaciones medias de las escalas de ansiedad, depresión y calidad de vida, aunque la intensidad de los síntomas fue ligeramente inferior en el grupo de intervención limitada.
Figura 1. Flujo de los participantes.
Para todas las variables estudiadas la intervención potenciada fue superior a la limitada y ésta superior a la lista de espera (fig. 2).
Figura 2. Resultados de las diferentes intervenciones.
El tratamiento fue bien tolerado y los efectos adversos fueron los típicos de la acupuntura: dolor en el momento de la inserción de las agujas y de su retirada y enrojecimiento de la zona. A las 3 semanas no se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes de los grupos placebo que creían que habían recibido acupuntura genuina (más del 75% en ambos grupos). En cambio, a las 6 semanas, más participantes del grupo de placebo potenciado creían haber recibido el tratamiento real (84 frente a 56%; P=0,02).

Conclusiones

Los autores concluyen que los diferentes componentes del efecto placebo se pueden aislar y combinar progresivamente para conseguir un efecto aditivo y que el componente más robusto es la relación médico-paciente.

Conflictos de interés

Algunos de los autores han recibido honorarios de laboratorios farmacéuticos y de empresas dedicadas a terapias naturales por diferentes conceptos. Financiado por varias agencias de investigación públicas.

Comentario

El efecto placebo está presente permanentemente en la relación médico-paciente y es muy utilizado por los profesionales: en varios estudios llevados a cabo en diferentes países se observó que una parte importante de los profesionales administran placebos en su práctica habitual y es probable que una parte significativa de los beneficios de los medicamentos recetados se deban a este efecto. Pese a todo, los estudios sobre el tema son escasos y poco conocidos por los médicos en ejercicio. Ello se debe en parte a los problemas éticos de estos estudios, a sus dificultades metodológicas y según algunos autores a la pérdida de prestigio que supone a la profesión médica el estudio exhaustivo de este fenómeno.
Pese a todo, se han producido avances en el tema, como por ejemplo, el hecho de que se haya demostrado que en algunas ocasiones su efecto se vea anulado por la administración de naloxona, lo que sugiere la participación de las endorfinas en el proceso, la importancia que tienen sobre la intensidad del efecto las expectativas del paciente y del médico sobre la eficacia del tratamiento, el efecto que tiene el aspecto físico y el precio del medicamento y el hecho de que cuanto más compleja sea la intervención, más probable es que sea eficaz.
En este estudio, los autores han intentado aislar qué parte del efecto placebo se debe puramente a la intervención y qué parte se debe a la interacción con el medico. Para ello eligieron una enfermedad con una elevada tasa de respuesta al placebo y una intervención (la acupuntura sham) que, al menos en el tratamiento de la dispepsia, se ha mostrado más eficaz como placebo que la utilización de un placebo farmacológico. El principal resultado del estudio es que la intervención resultó eficaz, pero lo fue mucho más la interacción con el médico durante una visita larga y cálida. Esto debería llevarnos a la reflexión sobre el modelo de atención primaria existente en nuestro país en el que la premura de las visitas puede afectar de forma importante a la eficacia de las intervenciones.

Bibliografía

  1. Forcades T, Caminal. Núria Rodríguez J, Gutiérrez T, Grupo de investigación en MCAEfecto placebo frente a efecto terapéutico en la práctica clínica y medicinas complementarias y alternativas. Aten Primaria 2007; 39: 99-102.   TC   PDF
  2. González P, de Benedetto MAC, Ramírez IEl arte de curar: el médico como placebo. Aten Primaria 2008; 40: 93-95.   TC   PDF
  3. Skrabanek P, McCormick J. Follies and fallacies in Medicine. Eastbourne: Tarragon Press. 1989.

Autor

Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net.
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Oseltamivir


Oseltamivir

A 7 meses al menos de comenzada la pandemia, una nueva revision clinica de Cochrane parece que re-descubre que las propias revisiones sistematicas realizadas (que de ya de por si eran pobres en efectividad), no sólo demuestran que el oseltamivir no cura, sino que las revisiones realizadas fueron hechas en base a 10 ensayos clínicos donde absolutamente todos, fueron financiados por la propia industria farmaceutica. O para ser más especificos la Farmacéutica Roche. Hace 7 meses que venimos publicando esto, no sólo yo, sino muchos otros que investigamos y publicamos en la web. Hoy el propio British Medical Journal se encuentra con esta “novedad” en su propia editorial. .
Hemos repetido hasta el cansancio que los unicos ensayos clinicos existentes correspondian a la “gripe vieja”, y que la supuesta resistencia del virus para otros antivirales sólo se habia demostrado in vitro.
Aún asi, las revisiones sistematicas mostraban una reducción de tan sólo 0,5 a 1 dia de disminucion del tiempo de enfermedad, y de una reducción del 8% en contagios. Claro que todos estos datos surgian de estudios que nadie sabia si eran aplicables o no a este nuevo virus.
Si pocos protestaron, obras sociales, prepagas, fue porque los gobiernos se hicieron cargo de pagar la medicación. Sin embargo, las consultas y los efectos adversos no reportados, pero que son varios, los pagan los propios “financiadores”. Pero como en paises como Argentina, donde nadie reporta efectos adversos, y por otro lado, no siempre es facil comprobar que el mismo se deba al medicamento, nadie se entera de nada.
La propia OMS está siendo sospechada desde hace meses, poniendo en juego su credibilidad. Una credibilidad que el propio gobierno polaco y austriaco han hechado por tierra al no aceptar las “recomendaciones” de compra de vacunas. La razón? Muy simple: esos gobiernos no quieren pagar por algo que aseguran que son insuficientes los datos sobre la seguridad de la misma, pero peor aun, se niegan porque las farmaceuticas les imponen 20 cláusulas (la ministra de Salud de Polonia solo se refirio a una, ya que las otras parecen ser secretas), en la cual figura que las farmaceuticas estan exentas de toda responsabilidad, y que los gobiernos son responsables de la misma. Es decir que si la vacuna, genera miles de casos de Guillain Barre, como sucedio con otro N1H1 en EE.UU en 1976, la responsabilidad es de los gobiernos. Lo que deja claramente la pregunta: si la vacuna es tan segura…entonces para que dicha cláusula?
Porque medicar contra una enfermedad que de por si es autolimitada, no lo haciamos con la gripe común, y a la vista de todos, parece haber menos razones para medicar en una pandemia cuyo protagonista es al menos 4 veces menos letal que su predecesor.
Ciertamente los humanos somos “adversos al riesgo”, un riesgo que se maximiza cuando la informacion no es completa, y aún los propios gobiernos emiten mensajes dobles, quizás para tapar una crisis financiera mundial, que una pandemia de poca monta.
Documentos de la propia OMS agradecen la colaboración de representante de laboratorios Roche y Novartis, en su insistencia de medicar con Oseltamivir, como si esto no implicara ningun conflicto de intereses.Esperable para una organización que recibe gran parte de su presupuesto de organizaciones no gubernamentales, dentro de las cuales, quienes más aportan son justamente las farmaceuticas.
Nada malo tiene ganar dinero, por el contrario, quien esto escribe es partidario de mantener la propiedad privada, pero para todos, y no de privar de la propiedad a los menos tienen. Hace años ya que la industria farmacéutica está rompiendo los límites, generando enfermedades imaginarias, cambiando valores de laboratorio a través de consensos de expertos, y de esa manera medicalizar aún más a una sociedad. Sociedad que por otra parte se siente mas seguro con un medicamento. En este aspecto, y sin dudas, el oseltamivir como placebo social es altamente efectivo, y lo seria aun más si hay que pagar por el mismo los 50 dolares que cuesta, ya que está más que demostrado que frente a dos placebos, aquel que es más caro, mayor eficacia consigue.

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El abordaje terapéutico de la Gripe AH1N1. Una revisión rápida


Autor Martin Cañas. Miembro de Gapurmed (Grupo Argentino para el uso racional del medicamento). Publicado originalmente en la lista atencionprimaria.


Como siempre con más preguntas que respuestas, sobre todo en este confuso entorno y en medio de la, también preocupante, pandemia mediática.

Reconociendo si, una nueva enfermedad, que plantea nuevos desafíos, con un perfil epidemiológico diferente, principalmente por su espectro en jóvenes y los casos despistantes en embarazadas, cuya incógnita nos desvela.

Sepan disculpar el desequilibrio entre algunos fundamentos, y tengo a disposición de quien quiera otras de las cosas más nuevas en formato electrónico y otras en papel

Desde su comercialización el oseltamivir (Tamiflu) ha sido un medicamento controvertido. (abajo incluyo una serie de enlaces que publicaramos en el Boletiin fármacos y hasta un consenso en un taller del Gapurmed en el 2000) Su efecto sobre la gripe (acortamiento de la duración de los síntomas en 1 a 1,5 días) es muy modesto y no hay pruebas adecuadas de que disminuya la incidencia de complicaciones (en la Cochrane se mencionan disminución de la incidencia de otistis en niños), y además es de difícil administración oportuna, ya que para que surja efecto debe utilizarse dentro de los dos primeros días de síntomas, que en el caso de la gripe suelen ser insidiosos y es difícil establecer un diagnóstico de certeza

Una revisión sistemática de las evidencias disponibles publicada en el Lancet a mediados de enero de 2006 , señalaba que no existen pruebas de que oseltamivir, funcione si se desata una epidemia de gripe en humanos. El estudio financiado en parte por el Departamento de Salud del Reino Unido, señala que ninguno de los cuatro medicamentos disponibles contra la gripe produce demasiados efectos beneficiosos. Los autores advertían n que no se puede confiar en estos fármacos para controlar una potencial pandemia de gripe aviar, y sostienen que otras medidas de salud pública más útiles -tales como higiene y aislamiento- podrían dar resultados más satisfactorios para detener la diseminación de la infección. La revisión señala que el uso de los fármacos no debe ser considerado en una pandemia “sin que se tomen medidas concomitantes, tales como barreras, distancia e higiene personal”.

Aunque los fármacos pueden disminuir los síntomas de los pacientes, los autores afirman que el uso de oseltamivir realmente podría aumentar la extensión del virus de la gripe. Si la gente toma el medicamento y tiene pocos síntomas, puede terminar yendo a su trabajo y así esparcir el virus potencialmente mortal.

Una editorial de la Revue Prescrire de 2007 concluye que dada su eficacia clínica antigripal modesta, en particular en ausencia de pruebas que confirmen su capacidad para reducir las complicaciones gripales, y el riesgo de la aparición de resistencias virales, su balance beneficio-riesgo como antigripal es cada vez más dudoso.

En la profilaxis postexposición mostro algunos efectos beneficiosos que mereen consideración. En un estudio multicéntrico en América del Norte y Europa se ha informado para los contactos familiares mayores de 1 año de edad después de la identificación de un caso indice documentado. En este entorno, en el que el caso índice también fue tratado con oseltamivir, la eficacia protectora demostrada contra la gripe para contactos individuales fue del 68%. ( Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectivess of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomised controlled trial. JAMA 2001;285: 748-54)

En un estudio multicéntrico similar para contactos del hogar de 12 años o mayores, la eficacia de oseltamivir fue de 89% en la prevención la infección por influenza sintomática confirmada por laboratorio cuando se utilizó dentro de las 48 horas del contacto con un caso índice, que no habían sido tratado. (Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189 :440 –449)

Estos estudios se reflejan en las revisones Cochrane disponibles sobre el tema que Ruben menciono varias veces en estos días Matheson NJ, Harnden AR, Perera R, Sheikh A, Symmonds-Abrahams M. Inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la gripe en niños (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD002744. 20 Septiembre 2006 que concluye que “…los inhibidores de la neuraminidasa son efectivos para acortar la duración de la enfermedad en niños sanos con gripe, pero la eficacia en niños “en riesgo” todavía no ha sido probada. El oseltamivir también es efectivo para disminuir la incidencia de complicaciones secundarias y puede ser efectivo para la profilaxis de la gripe….”

Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Inhibidores de neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza en adultos sanos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD001265. 15 Mayo 2006.

Las conclusiones de los autores son que “.. Debido a su baja efectividad, no deben usarse los inhibidores de la neuraminidasa ( IN) en el control de la influenza estacional habitual. En una epidemia grave o pandemia, los IN deben usarse con otras medidas de salud pública. No se pueden generalizar las conclusiones sobre la influenza estacional a la influenza pandémica o aviar…”

En febrero de 2007, cuando las autoridades japonesas informaron de nuevos casos, la Internactional Society of Drug Bulletins (ISDB) difundió un comunicado en el cual concluía una vez más que no existían pruebas adecuadas de que oseltamivir disminuyera las complicaciones de la gripe y que su efecto clínico (disminución en un día de los síntomas) es modesto y poco relevante. Insistía en que tampoco existen pruebas de su posible utilidad si hubiera una pandemia gripal (por la gripe aviar), por lo cual la ISDB recomendaba a profesionales y pacientes que se evitaran el uso de oseltamivir en la gripe, y a la OMS que detuviera el almacenamiento, hasta tanto no se dispongan de pruebas sólidas.

En el 2009 se publican un par de estudios en el JAMA sobre la resistencia emergente al oseltamivir en EE.UU Durante la temporada 2007-2008 en USA se observo una escalada de la resistencia al virus de a gripe estacional: un 10% de los cultivos de muestras obtenidas de pacientes con el tipo de virus más frecuente, estudiadas en el CDC, mostraron resistencia a oseltamivir. Este año la proporción de cepas resistentes es mayor del 90%.

Esta cepa resistente a oseltamivir conserva su sensibilidad a zanamivir, otro inhibidor de la neuraminidasa. La aparición súbita y la rápida propagación de virus de la gripe del tipo AH1N1 resistentes a oseltamivir, y que poseen una mutación en el gen de la neuraminidasa H274Y caracteriza la actual temporada de gripe desde enero de 2008. Las formas mutadas del virus H1N1, que son resistentes a oseltamivir, mantienen su patogenicidad y letalidad en pacientes de alto riesgo, también se han descrito casos de resistencia del H5N1 a oseltamivir. (Gooskens J, Jonges M, Claas ECJ, et al.. Morbidity and mortality associated with nosocomial transmission of oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus. JAMA 2009;301:1042.)

Ya los CDC en diciembre recomendaban usar en primera instancia zanamivir para la temporada 2008/2009 cosa que no fue recogida por las Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America para la gripe estacional

“….Oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses circulated widely in the United States during the 2007-2008 influenza season, appeared to be unrelated to oseltamivir use, and appeared to cause illness similar to oseltamivir-susceptible A(H1N1) viruses. Circulation of oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses will continue, with a higher prevalence of resistance, during the 2008-2009 season” (Dharan NJ, Gubareva LV, Meyer JJ,et al., for the Oseltamivir-Resistance Working Group. Infections with oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in the United States. JAMA 2009;301:1034-41. )
En función de estaos datos es que surgen las propuestas de combinacion con rimatadina o amantadina en algunos protocolos.

Un editorial sobre preguntas y respuestas del 7 de mayo en el BMJ afrima en el item de eficacia, lo consabido: si se administran en las primeras 48 h tras el inicio de los síntomas, zanamivir y oseltamivir reducen a la mitad la tasa de excreción del virus y reducen la duración de la infección en poco más de un día. Fundamenta con la cita de la revisión de la Cochrane de IN en adultos de 2006 (ver antes) y selñala que los pacientes que toman estos fármacos tendrán menos probabilidad de infectar a otra persona, pero no modifican el curso de la infección. Al respecto incluyen un comentario entrecoillado de los propios autores de la revisión: “No estamos seguros de que nuestras conclusiones puedan ser generalizadas de la gripe estacional a la gripe pandémica o aviar”.

Combes, Rebecca Influenza A H1N1. Questions and answers. BMJ 2009;338:1104-5. http://tinyurl.com/pvopym

Un estudio que brinda datos interesantes sobre oseltamivir, si bien en otras influenzas ; se acaba de publicar en Plos One

Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, Sanasuttipun W, Shinde V, Kaewchana S, Areechokechai D, Levy J, Ungchusak K.

Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One. 2009 Jun 25;4(6):e6051.

En Tailandia en el medio de la epidemia de gripe aviar durante el mes de enero 2004 a diciembre de 2006, se investigaron 11.641 notificaciones en 73 de las 76 provincias de Tailandia.

Se recogieron datos clínicos y demográficos y también se tomaron muestras de hisopados respiratorios y posteriormente analizados por PCR para la gripe. Utilizando la base de datos NAIS, se identificaron todos los pacientes confirmados en laboratorio con infeccion para la gripe humana (A/H3N2, A/H1N1 y Tipo B). Se llevo a cabo revisión retrospectiva de los registros médicos se llevó a cabo en todos los casos mortales de gripe confirmados en laboratorio y de una muestra de los casos hospitalizados en 28 provincias. Se evaluó la asociación de factores de riesgo subyacentes, el tratamiento oseltamivir y el riesgo de un desenlace fatal.

En 2075 (18%) casos se identificaron infeccion por gripe humana. En veintidós (1%) de los cuales siete muertes se produjeron muertes en niños menores de diez años de edad. En el 35% por ciento de los hospitalizados por gripe humana había radiografía de tórax confirmando neumonía. Actuales o ex fumadores, edad avanzada, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, enfermedad pulmonar o endocrino se asociaron con un desenlace fatal de la infección de gripe humana.

El tratamiento con oseltamivir se asooció estadísticamente con un mayor supervivencia con una OR de crudo 0,11 (95% IC: 0.04-0.30) y 0,13 (95% IC: 0,04-0,40) después de controlar por la edad. Si bien es una revisión retrospectiva con los sesgos potenciales que ello implica, parece una protección importante , pero en pacientes graves ( en consonancia con las recomendaciones de los CDC)

Sobre embarazo del Canadian Medical Association Journal publicación anticipada del 15 de junio 2009

Toshihiro Tanaka MD, Ken Nakajima RPh, Atsuko Murashima MD PhD, Facundo Garcia-Bournissen MD, Gideon Koren MD, Shinya Ito MD Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women

http://www.cmaj.ca/cgi/rapidpdf/cmaj.090866 (ojo sale el pdf)

Los autores de este trabajo , oriundos de Japón el país donde más se ha utilizado el oseltamivir recopilan los datos disponibles sobre seguridad de los inhibidores de la neuraminidasa en embarazadas

Para este trabajo se utilizo la base de datos MEDLINE desde 1950 hasta la semana 2 de mayo de 2009 y EMBASE desde 1980 hasta la semana 19 de 2009 a través del sistema OVID, los revisores realizaron búsquedas manuales en la literatura para recopilar trabajos sobre la utilización de oseltamivir o zanamivir durante el embarazo, y la lactancia. Además, los revisores recogieron datos a través de la red de servicios de información de teratógenos en Japón.

Las limitadas pruebas hasta la fecha sugieren que oseltamivir no es un gran (major) teratógeno en seres humanos. Debido a que se dispone de más datos sobre la seguridad del uso de oseltamivir durante el embarazo en comparación con zanamivir, se prefiere el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas

Ambos fármacos se consideran compatibles con la lactancia materna, y continuar la lactancia cuando la madre está tomando los medicamentos es improbable que produzca una exposición significativa de los fármacos en el infante. De hecho, se recomienda continuar la lactancia materna incluso si la madre está siendo tratada con oseltamivir y zanamivir, debido a los beneficios antiinfecciosos de la leche materna para los lactantes.

Oseltamivir parece ser ampliamente metabolizada por la placenta, pero la transferencia transplacentaria del metabolito es incompleta, acumulación mínima en la parte del feto. Los estudios de postcomercializacion mostraron que de 61 mujeres embarazadas expuestas a oseltamivir, con tiempo de gestación desconocido, 10 padecieron a aborto, incluyendo 6 terapéuticos, y 1 caso de trisomía 21 y otro de anencefalia.

Datos provenientes de 2 servicios de información de teratógenos en Japón han dado resultados similares. Entre 90 mujeres embarazadas que tomaron dosis terapéuticas de oseltamivir, hubo 1 malformación (1,1%), lo cual no es significativamente diferente de la tasa de malformaciones importantes en la población general (1% – 3%).

De datos de seguridad en relación con la exposición a zanamivir durante el embarazo son muy limitados.

Siempre que el contacto entre la madre y el bebé no está contraindicado por otros motivos, se permite la lactancia materna durante el tratamiento de la madre con oseltamivir o zanamivir, y no se considera necesario el ajuste de la dosis.

Los lactantes expuestos a oseltamivir o zanamivir durante la gestación o la lactancia debe ser controlados y observado detenidamente, lo que permite la recopilación de datos prospectivos sobre los posibles problemas de seguridad con estos medicamentos.

Hace dos días los CDC publicaron similares consideraciones sobre el tratamiento en embarazadas (Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians en http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm )

También las recomendaciones del ANMAT reflejan lo establecido por expertos del CDC y FDA semanas atrás http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000136.pdf

Concluyendo (¿?)

Volviendo al principio los inhibidores de la neuraminidasa tiene un efecto modesto en la gripe estacional cuando son administrados en las primeras 48 horas : esto es reducción de los síntomas en 1 o 1,5 días y de las complicaciones en personas con riesgo.

En la profilaxis postexposición el oseltamivir en un par de estudios controlados en gripe estacional ha reducido la incidencia de infecciones en un buen porcentaje .

Según el CDC la eficacia clínica de los inhibidores de la neuraminidasa en la nueva gripe es sustancialmente desconocida, tanto para la prevención como para el tratamiento, aunque ha demostrado sensibilidad in Vitro. (tambien interesantes comentarios y tablas sobre la sensibiliadad en Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, et al for the Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med. 2009 Jun 18;360(25):2605-15.)

El 5 de mayo los CDC recomendaban dar prioridad al tratamiento con antivirales a los casos confirmados o altamente sospechosos que están hospitalizados y a los que tienen alto riesgo de complicaciones de la infección. En la profilaxis, preferentemente contactos próximos de estos casos, con alto riesgo de complicaciones.

En función de estas consideraciones la centralización de los recursos terapéuticos establecida al principio me parecía más adecuada, aunque la pésima instrumentación impidió la disponibilidad en forma oportuna de medios diagnósticos y de los tratamientos en quienes si estarían indicados.

Desde las modificaciones de los protocolos oficiales, casi todos los sospechosos son pasibles de tratamiento, por lo cual casi no se realizan tampoco hisopados y nunca sabremos que pasa en realidad.

Si bien es cierto que no hay otra cosa, la liberación a las farmacias del oseltamivir seguramente producirá un uso hiperirracional, con un potencial aumento de la resistencia cuyas dimensiones son impredecibles, además que aumentara la brecha una vez más de la inequidad, ya que mayormente lo adquirirán (tambien casi seguro sin receta) aquellos con suficientes recursos económicos o seguro social ) en desmedro de los que dependen de la cadena burocrática de suministro oficial.

Por otra parte quien medirá la efectividad de los tratamientos ( y de la inversión)? Esto debería haberse implementado o pensado de alguna forma, sino:

¿Como sabremos a que grupos específicos reasignar los limitados recursos oficiales?

¿Que lección podrá aprenderse de Argentina para el resto de los países?

Aunque perdiendo el hilo de los diagnósticos cada vez será más díficil

Pero si siempre recordar que ningún medicamento esta exento de efectos adversos (ver los enlaces al boletín Fármacos y Hama R. Fatal neuropsychiatry adverse reactions to oseltamivir: case series and overview of causal relationships. Int J Risk & Saf Med 2008;20:5-36)

Un programa de farmacovigilancia ad hoc podría brindarnos bastante útiles en ambos sentidos

Como siempre, quizás este totalmente equivocado y no entienda la real dimensión de esta pandemia pero las recientes parecen solo medidas políticas que convierten a estos medicamentos en “ansioliticos” sociales más que en herramientas médicas o hasta valiosos elementos como fuente de datos epidemiológicos

abrazos

Martín

Otros enlaces a comentarios pasados

Oseltamivir (Tamiflu): Cambio en el etiquetado para advertir de trastornos psiquiatricos. EE.UU. Canada.
http://www.boletinfarmacos.org/112006/ADVERTENCIAS%20SOBRE%20MEDICAMENTOS.htm

Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS Resumido por Boletín Fármacos de: Nebehay S, OMS informa resistencia a Tamiflu en EE.UU. y Canadá, Reuters, 1 de febrero de 2008. http://www.boletinfarmacos.org/062008/advertencias_sobre_medicamentos_precauciones.asp#Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS

Oseltamivir: Restricción de uso en gripe, almacenamiento para la pandemia y críticas . Cañás M, Homedes N. Boletín Fármacos, Junio 2007, 10 (3):22-25
http://www.boletinfarmacos.org/062007/advertencias_sobre_medicamentos_reportes.asp

Gripe aviar, antivirales y Roche. Cañás M; Orchuela J. Boletín Fármacos 2006;9(2):101-105.

http://www.boletinfarmacos.org/042006/Reportes%20Breves.htm#GRIPE%20AVIAR,%20ANTIVIRALES%20Y%20ROCHE

Tamiflu relacionado con conductas anormales fatales en niños. Cañás M, Ugalde A. Boletín Fármacos 2005;8(5):59-62.

http://www.boletinfarmacos.org/112005/Reportes%20Breves.htm

Valsecia M; Cañás M. Nuevos Medicamentos para la Gripe. Medicamentos y Salud. 2000;3:46-48

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/medicamentosysalud/mysv3n3_canas_valsecia_consensogripe.PDF

Gripe y medicamentos. Cañás M, Buschiazzo H O. Femeba Hoy. Mayo de 2000. Año VI nº 56:8-9

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/pdf_revisiones/medicamentosygripe_femhoy_mayo2000.pdf

El abordaje terapéutico de la Gripe AH1N1. Una revisión rápida


Autor Martin Cañas. Miembro de Gapurmed (Grupo Argentino para el uso racional del medicamento). Publicado originalmente en la lista atencionprimaria.


Como siempre con más preguntas que respuestas, sobre todo en este confuso entorno y en medio de la, también preocupante, pandemia mediática.

Reconociendo si, una nueva enfermedad, que plantea nuevos desafíos, con un perfil epidemiológico diferente, principalmente por su espectro en jóvenes y los casos despistantes en embarazadas, cuya incógnita nos desvela.

Sepan disculpar el desequilibrio entre algunos fundamentos, y tengo a disposición de quien quiera otras de las cosas más nuevas en formato electrónico y otras en papel

Desde su comercialización el oseltamivir (Tamiflu) ha sido un medicamento controvertido. (abajo incluyo una serie de enlaces que publicaramos en el Boletiin fármacos y hasta un consenso en un taller del Gapurmed en el 2000) Su efecto sobre la gripe (acortamiento de la duración de los síntomas en 1 a 1,5 días) es muy modesto y no hay pruebas adecuadas de que disminuya la incidencia de complicaciones (en la Cochrane se mencionan disminución de la incidencia de otistis en niños), y además es de difícil administración oportuna, ya que para que surja efecto debe utilizarse dentro de los dos primeros días de síntomas, que en el caso de la gripe suelen ser insidiosos y es difícil establecer un diagnóstico de certeza

Una revisión sistemática de las evidencias disponibles publicada en el Lancet a mediados de enero de 2006 , señalaba que no existen pruebas de que oseltamivir, funcione si se desata una epidemia de gripe en humanos. El estudio financiado en parte por el Departamento de Salud del Reino Unido, señala que ninguno de los cuatro medicamentos disponibles contra la gripe produce demasiados efectos beneficiosos. Los autores advertían n que no se puede confiar en estos fármacos para controlar una potencial pandemia de gripe aviar, y sostienen que otras medidas de salud pública más útiles -tales como higiene y aislamiento- podrían dar resultados más satisfactorios para detener la diseminación de la infección. La revisión señala que el uso de los fármacos no debe ser considerado en una pandemia “sin que se tomen medidas concomitantes, tales como barreras, distancia e higiene personal”.

Aunque los fármacos pueden disminuir los síntomas de los pacientes, los autores afirman que el uso de oseltamivir realmente podría aumentar la extensión del virus de la gripe. Si la gente toma el medicamento y tiene pocos síntomas, puede terminar yendo a su trabajo y así esparcir el virus potencialmente mortal.

Una editorial de la Revue Prescrire de 2007 concluye que dada su eficacia clínica antigripal modesta, en particular en ausencia de pruebas que confirmen su capacidad para reducir las complicaciones gripales, y el riesgo de la aparición de resistencias virales, su balance beneficio-riesgo como antigripal es cada vez más dudoso.

En la profilaxis postexposición mostro algunos efectos beneficiosos que mereen consideración. En un estudio multicéntrico en América del Norte y Europa se ha informado para los contactos familiares mayores de 1 año de edad después de la identificación de un caso indice documentado. En este entorno, en el que el caso índice también fue tratado con oseltamivir, la eficacia protectora demostrada contra la gripe para contactos individuales fue del 68%. ( Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectivess of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomised controlled trial. JAMA 2001;285: 748-54)

En un estudio multicéntrico similar para contactos del hogar de 12 años o mayores, la eficacia de oseltamivir fue de 89% en la prevención la infección por influenza sintomática confirmada por laboratorio cuando se utilizó dentro de las 48 horas del contacto con un caso índice, que no habían sido tratado. (Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189 :440 –449)

Estos estudios se reflejan en las revisones Cochrane disponibles sobre el tema que Ruben menciono varias veces en estos días Matheson NJ, Harnden AR, Perera R, Sheikh A, Symmonds-Abrahams M. Inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la gripe en niños (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD002744. 20 Septiembre 2006 que concluye que “…los inhibidores de la neuraminidasa son efectivos para acortar la duración de la enfermedad en niños sanos con gripe, pero la eficacia en niños “en riesgo” todavía no ha sido probada. El oseltamivir también es efectivo para disminuir la incidencia de complicaciones secundarias y puede ser efectivo para la profilaxis de la gripe….”

Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Inhibidores de neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza en adultos sanos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD001265. 15 Mayo 2006.

Las conclusiones de los autores son que “.. Debido a su baja efectividad, no deben usarse los inhibidores de la neuraminidasa ( IN) en el control de la influenza estacional habitual. En una epidemia grave o pandemia, los IN deben usarse con otras medidas de salud pública. No se pueden generalizar las conclusiones sobre la influenza estacional a la influenza pandémica o aviar…”

En febrero de 2007, cuando las autoridades japonesas informaron de nuevos casos, la Internactional Society of Drug Bulletins (ISDB) difundió un comunicado en el cual concluía una vez más que no existían pruebas adecuadas de que oseltamivir disminuyera las complicaciones de la gripe y que su efecto clínico (disminución en un día de los síntomas) es modesto y poco relevante. Insistía en que tampoco existen pruebas de su posible utilidad si hubiera una pandemia gripal (por la gripe aviar), por lo cual la ISDB recomendaba a profesionales y pacientes que se evitaran el uso de oseltamivir en la gripe, y a la OMS que detuviera el almacenamiento, hasta tanto no se dispongan de pruebas sólidas.

En el 2009 se publican un par de estudios en el JAMA sobre la resistencia emergente al oseltamivir en EE.UU Durante la temporada 2007-2008 en USA se observo una escalada de la resistencia al virus de a gripe estacional: un 10% de los cultivos de muestras obtenidas de pacientes con el tipo de virus más frecuente, estudiadas en el CDC, mostraron resistencia a oseltamivir. Este año la proporción de cepas resistentes es mayor del 90%.

Esta cepa resistente a oseltamivir conserva su sensibilidad a zanamivir, otro inhibidor de la neuraminidasa. La aparición súbita y la rápida propagación de virus de la gripe del tipo AH1N1 resistentes a oseltamivir, y que poseen una mutación en el gen de la neuraminidasa H274Y caracteriza la actual temporada de gripe desde enero de 2008. Las formas mutadas del virus H1N1, que son resistentes a oseltamivir, mantienen su patogenicidad y letalidad en pacientes de alto riesgo, también se han descrito casos de resistencia del H5N1 a oseltamivir. (Gooskens J, Jonges M, Claas ECJ, et al.. Morbidity and mortality associated with nosocomial transmission of oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus. JAMA 2009;301:1042.)

Ya los CDC en diciembre recomendaban usar en primera instancia zanamivir para la temporada 2008/2009 cosa que no fue recogida por las Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America para la gripe estacional

“….Oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses circulated widely in the United States during the 2007-2008 influenza season, appeared to be unrelated to oseltamivir use, and appeared to cause illness similar to oseltamivir-susceptible A(H1N1) viruses. Circulation of oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses will continue, with a higher prevalence of resistance, during the 2008-2009 season” (Dharan NJ, Gubareva LV, Meyer JJ,et al., for the Oseltamivir-Resistance Working Group. Infections with oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in the United States. JAMA 2009;301:1034-41. )
En función de estaos datos es que surgen las propuestas de combinacion con rimatadina o amantadina en algunos protocolos.

Un editorial sobre preguntas y respuestas del 7 de mayo en el BMJ afrima en el item de eficacia, lo consabido: si se administran en las primeras 48 h tras el inicio de los síntomas, zanamivir y oseltamivir reducen a la mitad la tasa de excreción del virus y reducen la duración de la infección en poco más de un día. Fundamenta con la cita de la revisión de la Cochrane de IN en adultos de 2006 (ver antes) y selñala que los pacientes que toman estos fármacos tendrán menos probabilidad de infectar a otra persona, pero no modifican el curso de la infección. Al respecto incluyen un comentario entrecoillado de los propios autores de la revisión: “No estamos seguros de que nuestras conclusiones puedan ser generalizadas de la gripe estacional a la gripe pandémica o aviar”.

Combes, Rebecca Influenza A H1N1. Questions and answers. BMJ 2009;338:1104-5. http://tinyurl.com/pvopym

Un estudio que brinda datos interesantes sobre oseltamivir, si bien en otras influenzas ; se acaba de publicar en Plos One

Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, Sanasuttipun W, Shinde V, Kaewchana S, Areechokechai D, Levy J, Ungchusak K.

Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One. 2009 Jun 25;4(6):e6051.

En Tailandia en el medio de la epidemia de gripe aviar durante el mes de enero 2004 a diciembre de 2006, se investigaron 11.641 notificaciones en 73 de las 76 provincias de Tailandia.

Se recogieron datos clínicos y demográficos y también se tomaron muestras de hisopados respiratorios y posteriormente analizados por PCR para la gripe. Utilizando la base de datos NAIS, se identificaron todos los pacientes confirmados en laboratorio con infeccion para la gripe humana (A/H3N2, A/H1N1 y Tipo B). Se llevo a cabo revisión retrospectiva de los registros médicos se llevó a cabo en todos los casos mortales de gripe confirmados en laboratorio y de una muestra de los casos hospitalizados en 28 provincias. Se evaluó la asociación de factores de riesgo subyacentes, el tratamiento oseltamivir y el riesgo de un desenlace fatal.

En 2075 (18%) casos se identificaron infeccion por gripe humana. En veintidós (1%) de los cuales siete muertes se produjeron muertes en niños menores de diez años de edad. En el 35% por ciento de los hospitalizados por gripe humana había radiografía de tórax confirmando neumonía. Actuales o ex fumadores, edad avanzada, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, enfermedad pulmonar o endocrino se asociaron con un desenlace fatal de la infección de gripe humana.

El tratamiento con oseltamivir se asooció estadísticamente con un mayor supervivencia con una OR de crudo 0,11 (95% IC: 0.04-0.30) y 0,13 (95% IC: 0,04-0,40) después de controlar por la edad. Si bien es una revisión retrospectiva con los sesgos potenciales que ello implica, parece una protección importante , pero en pacientes graves ( en consonancia con las recomendaciones de los CDC)

Sobre embarazo del Canadian Medical Association Journal publicación anticipada del 15 de junio 2009

Toshihiro Tanaka MD, Ken Nakajima RPh, Atsuko Murashima MD PhD, Facundo Garcia-Bournissen MD, Gideon Koren MD, Shinya Ito MD Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women

http://www.cmaj.ca/cgi/rapidpdf/cmaj.090866 (ojo sale el pdf)

Los autores de este trabajo , oriundos de Japón el país donde más se ha utilizado el oseltamivir recopilan los datos disponibles sobre seguridad de los inhibidores de la neuraminidasa en embarazadas

Para este trabajo se utilizo la base de datos MEDLINE desde 1950 hasta la semana 2 de mayo de 2009 y EMBASE desde 1980 hasta la semana 19 de 2009 a través del sistema OVID, los revisores realizaron búsquedas manuales en la literatura para recopilar trabajos sobre la utilización de oseltamivir o zanamivir durante el embarazo, y la lactancia. Además, los revisores recogieron datos a través de la red de servicios de información de teratógenos en Japón.

Las limitadas pruebas hasta la fecha sugieren que oseltamivir no es un gran (major) teratógeno en seres humanos. Debido a que se dispone de más datos sobre la seguridad del uso de oseltamivir durante el embarazo en comparación con zanamivir, se prefiere el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas

Ambos fármacos se consideran compatibles con la lactancia materna, y continuar la lactancia cuando la madre está tomando los medicamentos es improbable que produzca una exposición significativa de los fármacos en el infante. De hecho, se recomienda continuar la lactancia materna incluso si la madre está siendo tratada con oseltamivir y zanamivir, debido a los beneficios antiinfecciosos de la leche materna para los lactantes.

Oseltamivir parece ser ampliamente metabolizada por la placenta, pero la transferencia transplacentaria del metabolito es incompleta, acumulación mínima en la parte del feto. Los estudios de postcomercializacion mostraron que de 61 mujeres embarazadas expuestas a oseltamivir, con tiempo de gestación desconocido, 10 padecieron a aborto, incluyendo 6 terapéuticos, y 1 caso de trisomía 21 y otro de anencefalia.

Datos provenientes de 2 servicios de información de teratógenos en Japón han dado resultados similares. Entre 90 mujeres embarazadas que tomaron dosis terapéuticas de oseltamivir, hubo 1 malformación (1,1%), lo cual no es significativamente diferente de la tasa de malformaciones importantes en la población general (1% – 3%).

De datos de seguridad en relación con la exposición a zanamivir durante el embarazo son muy limitados.

Siempre que el contacto entre la madre y el bebé no está contraindicado por otros motivos, se permite la lactancia materna durante el tratamiento de la madre con oseltamivir o zanamivir, y no se considera necesario el ajuste de la dosis.

Los lactantes expuestos a oseltamivir o zanamivir durante la gestación o la lactancia debe ser controlados y observado detenidamente, lo que permite la recopilación de datos prospectivos sobre los posibles problemas de seguridad con estos medicamentos.

Hace dos días los CDC publicaron similares consideraciones sobre el tratamiento en embarazadas (Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians en http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm )

También las recomendaciones del ANMAT reflejan lo establecido por expertos del CDC y FDA semanas atrás http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000136.pdf

Concluyendo (¿?)

Volviendo al principio los inhibidores de la neuraminidasa tiene un efecto modesto en la gripe estacional cuando son administrados en las primeras 48 horas : esto es reducción de los síntomas en 1 o 1,5 días y de las complicaciones en personas con riesgo.

En la profilaxis postexposición el oseltamivir en un par de estudios controlados en gripe estacional ha reducido la incidencia de infecciones en un buen porcentaje .

Según el CDC la eficacia clínica de los inhibidores de la neuraminidasa en la nueva gripe es sustancialmente desconocida, tanto para la prevención como para el tratamiento, aunque ha demostrado sensibilidad in Vitro. (tambien interesantes comentarios y tablas sobre la sensibiliadad en Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, et al for the Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med. 2009 Jun 18;360(25):2605-15.)

El 5 de mayo los CDC recomendaban dar prioridad al tratamiento con antivirales a los casos confirmados o altamente sospechosos que están hospitalizados y a los que tienen alto riesgo de complicaciones de la infección. En la profilaxis, preferentemente contactos próximos de estos casos, con alto riesgo de complicaciones.

En función de estas consideraciones la centralización de los recursos terapéuticos establecida al principio me parecía más adecuada, aunque la pésima instrumentación impidió la disponibilidad en forma oportuna de medios diagnósticos y de los tratamientos en quienes si estarían indicados.

Desde las modificaciones de los protocolos oficiales, casi todos los sospechosos son pasibles de tratamiento, por lo cual casi no se realizan tampoco hisopados y nunca sabremos que pasa en realidad.

Si bien es cierto que no hay otra cosa, la liberación a las farmacias del oseltamivir seguramente producirá un uso hiperirracional, con un potencial aumento de la resistencia cuyas dimensiones son impredecibles, además que aumentara la brecha una vez más de la inequidad, ya que mayormente lo adquirirán (tambien casi seguro sin receta) aquellos con suficientes recursos económicos o seguro social ) en desmedro de los que dependen de la cadena burocrática de suministro oficial.

Por otra parte quien medirá la efectividad de los tratamientos ( y de la inversión)? Esto debería haberse implementado o pensado de alguna forma, sino:

¿Como sabremos a que grupos específicos reasignar los limitados recursos oficiales?

¿Que lección podrá aprenderse de Argentina para el resto de los países?

Aunque perdiendo el hilo de los diagnósticos cada vez será más díficil

Pero si siempre recordar que ningún medicamento esta exento de efectos adversos (ver los enlaces al boletín Fármacos y Hama R. Fatal neuropsychiatry adverse reactions to oseltamivir: case series and overview of causal relationships. Int J Risk & Saf Med 2008;20:5-36)

Un programa de farmacovigilancia ad hoc podría brindarnos bastante útiles en ambos sentidos

Como siempre, quizás este totalmente equivocado y no entienda la real dimensión de esta pandemia pero las recientes parecen solo medidas políticas que convierten a estos medicamentos en “ansioliticos” sociales más que en herramientas médicas o hasta valiosos elementos como fuente de datos epidemiológicos

abrazos

Martín

Otros enlaces a comentarios pasados

Oseltamivir (Tamiflu): Cambio en el etiquetado para advertir de trastornos psiquiatricos. EE.UU. Canada.
http://www.boletinfarmacos.org/112006/ADVERTENCIAS%20SOBRE%20MEDICAMENTOS.htm

Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS Resumido por Boletín Fármacos de: Nebehay S, OMS informa resistencia a Tamiflu en EE.UU. y Canadá, Reuters, 1 de febrero de 2008. http://www.boletinfarmacos.org/062008/advertencias_sobre_medicamentos_precauciones.asp#Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS

Oseltamivir: Restricción de uso en gripe, almacenamiento para la pandemia y críticas . Cañás M, Homedes N. Boletín Fármacos, Junio 2007, 10 (3):22-25
http://www.boletinfarmacos.org/062007/advertencias_sobre_medicamentos_reportes.asp

Gripe aviar, antivirales y Roche. Cañás M; Orchuela J. Boletín Fármacos 2006;9(2):101-105.

http://www.boletinfarmacos.org/042006/Reportes%20Breves.htm#GRIPE%20AVIAR,%20ANTIVIRALES%20Y%20ROCHE

Tamiflu relacionado con conductas anormales fatales en niños. Cañás M, Ugalde A. Boletín Fármacos 2005;8(5):59-62.

http://www.boletinfarmacos.org/112005/Reportes%20Breves.htm

Valsecia M; Cañás M. Nuevos Medicamentos para la Gripe. Medicamentos y Salud. 2000;3:46-48

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/medicamentosysalud/mysv3n3_canas_valsecia_consensogripe.PDF

Gripe y medicamentos. Cañás M, Buschiazzo H O. Femeba Hoy. Mayo de 2000. Año VI nº 56:8-9

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/pdf_revisiones/medicamentosygripe_femhoy_mayo2000.pdf

Eficacia del control de las revisiones de salud en niños


Revisores:
José Galbe Sánchez-Ventura* y Grupo PrevInfad / PAPPS Infancia y Adolescencia *Pediatra de Atención Primaria. C. S. Torrero – La Paz. Zaragoza. Miembro del Grupo PrevInfad / PAPPS. Correo electrónico: galbester@gmail.com
Términos clave en inglés: health-screening programmes; childhood
Términos clave en español: cribados de salud; infancia.

Fecha de recepción: 7 de Agosto de 2008
Fecha de aceptación: 10 de Agosto de 2008

Aunque resulte paradójico, actualmente no hay todavía pruebas científicas concluyentes para poder afirmar que los resultados de las revisiones de salud (RS), en términos de salud, tengan un impacto elevado. La realidad es que las RS deben ser entendidas como un proceso continuado y no como una actividad aislada de cribado. Este proceso continuado debe servir para integrar en un mismo paquete todo el conjunto de actividades preventivas recomendadas y avaladas por distintas instituciones. Dentro de estas actividades preventivas existen algunas de las que disponemos de un nivel mayor de evidencia o de pruebas acerca de su impacto sobre la salud infantil. Este puede ser el caso de las vacunaciones, del cribado metabólico neonatal o del cribado de la hipoacusia, por ejemplo, por ser estas tareas realizadas directamente por el profesional en unas pocas sesiones o visitas. Existen otras actividades que presuponen el consejo profesional, en las que no existen pruebas concluyentes de que el consejo lleve necesariamente a la realización de la conducta, ya sea por parte de los padres, como es el caso de los sistemas de retención infantil, ya sea por los propios adolescentes, caso del uso del casco, consejo antitabaco, etc. Es importante destacar que en estos casos la ausencia de pruebas no es una prueba de la ausencia de efecto y estas actividades deben por lo tanto recomendarse y mantenerse.
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Eficacia del control de las revisiones de salud en niños


Revisores:
José Galbe Sánchez-Ventura* y Grupo PrevInfad / PAPPS Infancia y Adolescencia *Pediatra de Atención Primaria. C. S. Torrero – La Paz. Zaragoza. Miembro del Grupo PrevInfad / PAPPS. Correo electrónico: galbester@gmail.com
Términos clave en inglés: health-screening programmes; childhood
Términos clave en español: cribados de salud; infancia.

Fecha de recepción: 7 de Agosto de 2008
Fecha de aceptación: 10 de Agosto de 2008

Aunque resulte paradójico, actualmente no hay todavía pruebas científicas concluyentes para poder afirmar que los resultados de las revisiones de salud (RS), en términos de salud, tengan un impacto elevado. La realidad es que las RS deben ser entendidas como un proceso continuado y no como una actividad aislada de cribado. Este proceso continuado debe servir para integrar en un mismo paquete todo el conjunto de actividades preventivas recomendadas y avaladas por distintas instituciones. Dentro de estas actividades preventivas existen algunas de las que disponemos de un nivel mayor de evidencia o de pruebas acerca de su impacto sobre la salud infantil. Este puede ser el caso de las vacunaciones, del cribado metabólico neonatal o del cribado de la hipoacusia, por ejemplo, por ser estas tareas realizadas directamente por el profesional en unas pocas sesiones o visitas. Existen otras actividades que presuponen el consejo profesional, en las que no existen pruebas concluyentes de que el consejo lleve necesariamente a la realización de la conducta, ya sea por parte de los padres, como es el caso de los sistemas de retención infantil, ya sea por los propios adolescentes, caso del uso del casco, consejo antitabaco, etc. Es importante destacar que en estos casos la ausencia de pruebas no es una prueba de la ausencia de efecto y estas actividades deben por lo tanto recomendarse y mantenerse.
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Eficacia de los tratamientos farmacologicos del tabaquismo


Eisenberg MJ, Filion KB, Yavin D, Bélisle P, Mottillo S, Joseph L et al. Pharmacotherapies for smoking cessation: a meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ 2008; 179: 135-144. R TC PDF

Introducción

En estos momentos se dispone de diferentes abordajes farmacológicos para tratar el tabaquismo, entre los que se encuentran la nicotina en diferentes formas de administración, el bupropion y la vareniclina. En esta situación es importante comparar la eficacia de los diferentes tratamientos.

Objetivo

Revisar sistemáticamente los ensayos clínicos del tratamiento farmacológico del tabaquismo para resumir su eficacia, comparar directamente la eficacia de la vareniclina y el bupropion y comparar indirectamente la eficacia de los 7 tratamientos farmacológicos disponibles para el tabaquismo.

Perfil del estudio

Tipo de estudio: Metaanálisis

Área del estudio: Tratamiento

Ámbito del estudio: Comunitario

Métodos

Se llevó a cabo una busqueda en la US Centers for Disease Control and Prevention´s Tobacco Information and Prevention database, PubMed, EMBASE y la Cochrane Library para localizar los estudios publicados en inglés sobre la eficacia de 7 modalidades terapéuticas: vareniclina, bupropion y cinco presentaciones de la nicotina (chicle, inhalador, spray nasal, comprimidos y parche). Se incluyeron en el análisis los ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo que proporcionaron medidas bioquímicas de abstinencia a los 6 y 12 meses. Se incluyeron los estudios en los que los participantes habían recibido tratamientos complementarios siempre que la intensidad fuese la misma en el grupo intervención y en el grupo placebo.

Se excluyeron los estudios abiertos y aquellos en los que el objetivo del tratamiento era reducir el consumo de cigarrillos o aumentar la tasa de abandonos espontáneos en personas que no querían dejar de fumar, así como los que se llevaron a cabo en personas con enfermedades crónicas. Se distinguió entre la abstinencia continua (la que se mantuvo desde el abandono hasta el último seguimiento) y la abstinencia puntual (en la semana anterior a la visita de seguimiento). Los resultados se valoraron según el principio de intención de tratar.

Resultados

Se incluyeron en el análisis 69 estudios, con cerca de 33.000 participantes (fig. 1). Los tratamientos estudiados fueron parches de nicotina (30 esturios), chicles de nicotina (22), bupropion (16), vareniclina (13), comprimidos de nicotina (6), spray nasal de nicotina (4) e inhalador de nicotina (4).

Figura 1. Proceso de selección de los estudios.

Las tasas de abandono globales fueron bajas (fig. 2), especialmente si sólo se tomaban en consideración las abstinencias mantenidas a los 12 meses.

Figura 2. Tasas de abandonos globales.

En el analisis principal todos los tratamientos fueron más eficaces que el placebo (fig. 3). En los estudios en los que se compararon directamente, la vareniclina fue superior al bupropion (odds ratio 2,18; IC95% 1,09 a 4,08).

Figura 3. Eficacia global de los diferentes tratamientos farmacológicos sobre la odds de abandono del tabaco.

Los datos relativos a la seguridad de los tratamientos fueron difíciles de analizar puesto que se recogieron de forma muy diferente en los distintos estudios, de forma que la tasa de eventos adversos en el grupo placebo oscilaba entre el 4 y el 85%. En cualquier caso, las reacciones graves registrados fueron raras.

Conclusiones

Los autores concluyen que todas las presentaciones de nicotina analizadas, la vareniclina y el bupropion son más eficaces que el placebo para promover la abstinencia de tabaco a los 6 y 12 meses y que la vaneclina parece más eficaz que el bupropion.

Conflictos de interés

Varios de los autores han recibido honorarios de diferentes laboratorios farmacéuticos. Financiado por los Canadian Institutes of Health Research.

Comentario

En estos momentos los clínicos disponen de un amplio arsenal para tratar la dependencia de la nicotina, por lo que en el momento de instaurar un tratamiento es importante conocer su eficacia relativa y su perfil de efectos adversos.

En este metaanálisis se han incluido sólo ensayos clínicos controlados en los que se confirmó la abstinencia mediante análisis, por lo que todos los estudios eran de elevada calidad. Los resultados de este estudio demuestran que todos los fármacos en el mercado son moderadamente eficaces, en lo que coinciden con otros metaanálisis previos, pero las poblaciones estudiadas estaban muy seleccionadas, por lo que es probable que su efectividad en condiciones reales sea menor.

Sin embargo, las dudas sobre la eficacia relativa de los tratamientos se mantiene, puesto que en muy pocos estudios han llevado a cabo comparaciones directas entre unos y otros fármacos y sacar conclusiones comparando los resultados de estudios llevados a cabo en diferentes poblaciones puede resultar arriesgado, dado que una parte de las diferencias observadas pueden deberse a las características de las poblaciones, de las medidas de abstinencia utilizadas y a los distintos periodos de seguimiento como lo demuestran las diferencias en los resultados de los grupos placebo.

Del perfil de seguridad relativo de los diferentes fármacos tampoco se pueden sacar grandes conclusiones. Aunque la tolerancia de todos ellos en los ensayos clínicos fue aceptable, se han descrito efectos adversos importantes postcomercialización en el caso de la vareniclina (trastornos neuropsiquiátricos) y del bupropion (trastornos neuropsiquiátricos y convulsiones). Por último, no hay que olvidar que la mayor parte de los fumadores abandonan el hábito sin necesidad de tratamientos farmacológicos, por lo que el tratamiento se debe basar en el consejo antitabaco.

Bibliografía

  1. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, Oncken C, Azoulay S, Billing CB et al for the Varenicline Phase 3 Study Group. Varenicline, an {alpha}4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Sustained-Release Bupropion and Placebo for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2006; 296: 47-55. R TC PDF RC
  2. Oncken C, Gonzales D, Nides M, Rennard S, Watsky E, Billing CB et al. Efficacy and Safety of the Novel Selective Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, Varenicline, for Smoking Cessation. Arch Intern Med 2006; 166: 1571-1577. R TC (s) PDF (s)
  3. Andrew Molyneux. ABC of smoking cessation. Nicotine replacement therapy. BMJ 2004; 328: 454-456. TC PDF

Autor

Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net.

Tibolona: estudio LIFT


Se han publicado en N Eng J Med los resultados del estudio LIFT (Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone) realizado para evaluar los efectos de la tibolona en mujeres posmenopausicas y que fue interrumpido en febrero de 2006 a causa del incremento de riesgo de accidente vascular encefálico.
Un total de 4538 mujeres se asignaron de forma aleatoria a recibir 1.25mg de tibolona al día o placebo. Se incluyeron mujeres con edades entre 60 y 85 años con DMO T-score ≤
2.5 en cadera o columna ó con T-score ≤ 2.0 y evidencia radiológica de fractura vertebral. Se realizó un seguimiento medio de 34 meses. Para evaluar las fracturas vertebrales se realizaron radiografías de columna anuales.
El grupo que fue tratado con tibolona presentó menor riesgo de fracturas vertebrales 70 frente a 126 casos personas-años del grupo placebo (HR 0.55; IC95% 0.41-0.74) y un menor número de fracturas no vertebrales 122 casos frente a 166 casos personas-años (HR 0.74; IC95% 0.58-0.93). También tuvo un menor riesgo de cáncer de mama invasor y de cáncer de colon.
Sin embargo, en el grupo tratado hubo un mayor riesgo de accidente vascular encefálico (HR 2.19; IC95% 1.14-4.23) con 28 casos en 2249 pacientes del grupo tratado y 13 casos de 2257 del grupo placebo. Estos datos se han incorporado a la ficha técnica.

Los autores concluyen que tibolona redujo el riesgo de fracturas y cáncer de mama. Sin embargo, aumentó el riesgo de ictus y no debería ser usada en mujeres mayores y mujeres con factores de riesgo para ictus. Debería valorarse los beneficios y riesgos potenciales del uso de la tibolona en el tratamiento de los síntomas de la menopausia o la prevención de fracturas (esta última indicación no aprobada en España).

Fuente: Hemos leído.