Efectos adversos de oseltamivir en niños y adolescentes

Se ha publicado en Lancet una carta al director. Carta importante. Por quien la firma (investigadores de la Colaboración Cochrane) y por lo que dice: es urgente investigar los efectos adversos del oseltamivir en niños y adolescentes.
Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. Possible harms of oseltamivir—a call for urgent action. The Lancet. 2009; 374(9698):1312-3.
Hasta la fecha las informaciones provienen de series de casos. Los firmantes, a resultas de los datos de estas series y de los datos de registros de efectos adversos de medicamentos, instan a la realización de estudios centrados en determinar la seguridad de este fármaco. Se propone (es lo más rápido) la realización de estudios de casos-control, aunque sin despreciar en modo alguno la realización de ensayos clínicos.
Se adjunta la tabla de resultados que figura en la carta. Resultados que invitan a la reflexión.

Fuente: Pediatría Basada en Pruebas. Cristobal Buñuel Alvarez.

More abut Tamiflu

Image via Wikipedia

By Michael Smith, North American Correspondent, MedPage Today
Published: January 17, 2012
Reviewed by Robert Jasmer, MD; Associate Clinical Professor of Medicine, University of California, San Francisco.

A new review of the influenza drug oseltamivir (Tamiflu) has raised questions about both the efficacy of the medication and the commitment of its maker to supply enough data for claims about the drug to be evaluated by independent experts.

It also raises questions about the entire process of systematic review.

Researchers led by Tom Jefferson, MD, of the Cochrane Collaboration, pored over 15 published studies and nearly 30,000 pages of “clinical study reports.”

But, they reported, the clinical study information – data previously shared only with regulators – was only a part of what internal evidence suggested was available.

And many published studies had to be excluded because of missing or contradictory data, Jefferson and colleagues reported.

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Action Points

Explain that a new review of an important flu drug has raised questions about the medication and the entire process of systematic review.

Point out that the review of oseltamivir showed that there was no evidence of effect on hospital admissions.

The drug’s maker, Switzerland-based Roche, had promised after a previous Cochrane review to make all of its data available for “legitimate analyses.” After a request for the data, Jefferson and colleagues reported, the company sent them 3,195 pages covering 10 treatment trials of the drug.

But, three of the reviewers noted in a parallel report in BMJ, the tables of contents suggested that the data were incomplete.

“What we’re seeing is largely Chapter One and Chapter Two of reports that usually have four or five chapters,” according to theBMJ article’s lead author, Peter Doshi, PhD, of Johns Hopkins University.

Roche did not immediately respond to a telephoned request for comment.

Requests for More Data

The researchers then asked the European Medicines Agency (EMA) for the data, under a Freedom of Information request, and obtained a further 25,453 pages, covering 19 trials.

But that data, too, was incomplete, they said, although the agency said it was all that was available.

The FDA is thought to have the complete reports, but has not yet responded to requests for them, the researchers reported.

Regulatory agencies such as the EMA and FDA routinely see the large clinical study reports, Jefferson and colleagues said in BMJ, but systematic reviewers and the general medical public do not.

“While regulators and systematic reviewers may assess the same clinical trials, the data they look at differs substantially,” they said.

The Cochrane group has been trying for several years to put together a clear-cut systematic review of the evidence on antivirals aimed at flu.

In 2006, the group concluded that the evidence showed that oseltamivir reduced the complications of the flu. But that conclusion was challenged on the basis that a key piece of data was flawed.

An updated review in 2009 – throwing out the flawed study — concluded there wasn’t enough evidence to show that the drug had any effect on complications.

For this analysis, the Cochrane reviewers had originally intended to perform a systematic review on both of the approved neuraminidase inhibitors – oseltamivir and zanamivir (Relenza), using the clinical study reports to supplement published trials.

In the end, they decided that for oseltamivir, they needed more detail in order to perform the review in its entirety. But, they reported, some conclusions could be drawn from published data on the 15 trials and from 16,000 pages of clinical study reports that were available before their deadline.

They also decided to postpone analysis of zanamivir (for which they had 10 trials) because the drug’s maker, GlaxoSmithKline, offered individual patient data which they wanted time to analyze.

The oseltamivir analysis showed:

The time to first alleviation of symptoms in people with influenza-like illness was a median of 160 hours in the placebo groups and about 21 hours shorter in those treated with oseltamivir. The difference, evaluated in five studies, was significant at P<0.001.
There was no evidence of effect on hospital admissions: In seven studies, the odds ratio was 0.95, with a 95% confidence interval from 0.57 to 1.61, which was nonsignificant atP=0.86.
A post-protocol analysis of eight studies showed that oseltamivir patients were less likely to be diagnosed with influenza.
The data “lacked sufficient detail to credibly assess” any effect on influenza complications and viral transmission.

Data Discrepancies Found

But discrepancies between the published trial data and the clinical study reports “led us to lose confidence in the journal reports,” Doshi and colleagues wrote in BMJ.

For example, they noted that one journal report clearly said there were no drug-related serious adverse events, but the clinical study report listed three that were possibly related to oseltamivir.

As well, the sheer scope of the clinical study reports meant that much was left out of journal reports. One 2010 study, on safety and pharmacokinetics of oseltamivir at standard and high dosages, took up seven journal pages and 8,545 pages of the clinical study report.

But the researchers were also shaken, they said, by the “fragility” of some of their assumptions.

For instance, they found that the clinical study reports showed that in many trials, the placebo contained two chemicals not found in the oseltamivir capsules.

“We could find no explanation for why these ingredients were only in the placebo,” they wrote in BMJ, “and Roche did not answer our request for more information on the placebo content.”

Jefferson and colleagues also reported they found disparities in the numbers of influenza-infected people reported to be present in the treatment versus control groups of oseltamivir trials.

One possible explanation, they noted, is that oseltamivir affects antibody production – even though the manufacturer says it does not.

Gaps in Knowledge Remain

That question is profoundly important, Doshi told MedPage Today, because it may offer clues to how the drug works – one of the gaps in knowledge about oseltamivir.

“You can’t make good therapeutic decisions if you don’t know how the drugs works,” he said – information that he and his colleagues suspect may be buried in the mass of missing data.

It’s also important, he said, because public health agencies have been making decisions to stockpile oseltamivir without a clear understanding of the facts.

Essentially, he said, those decisions have been based on the flawed study – a Roche-supported meta-analysis – that was thrown out of the 2009 Cochrane review.

“They’re taking the drug manufacturer’s word at face value,” he said.

The results seem unlikely to resolve conflicts over the medical value of the drug, which is a major cash cow for Roche, adding some $3.4 billion to the company’s bottom line in 2009 alone, according to Deborah Cohen, investigations editor of BMJ.

In an accompanying article, Cohen said that “clinicians can be forgiven for being confused about what the evidence on oseltamivir says.”

She noted that the European Centre for Disease Prevention and Control, the CDC, and the World Health Organization “differ in their conclusions about what the drug does.”

As well, those conclusions are often contradicted by claims on the drug labels – themselves allowed by regulators, Cohen argued.

The Cochrane reviewers reported grant support from the U.K. National Institute for Health Research and Jefferson and Doshi reported they had no recent financial links with industry.

Cohen is employed by BMJ.

Primary source: Cochrane Database of Systematic Reviews
Source reference:
Jefferson T, et al “Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children” Cochrane Database of Systematic Reviews 2011; 12. Art. No.: CD008965.

Additional source: BMJ
Source reference:
Cohen D “Flu drugs: search for evidence goes on” BMJ 2012; 344: e458.

Additional source: BMJ
Source reference:
Doshi P, et al “Rethinking credible evidence synthesis” BMJ 2012; 344: d7898.

Roche Refuses To Disclose Tamiflu Data: Scientists

An influential review that is due out tomorrow will not contain up-to-date efficacy information about Tamiflu, the widely used influenza drug sold by Roche, because researchers at the Cochrane Collaboration say they were stymied by the drugmaker in their efforts to fully assess the medication, according to reports.

Iain Chalmers, one of the founders of the Cochrane Collaboration, a non-profit group dedicated to analyzing medical evidence, last week told a conference on research integrity in London that a review of influenza treatments will state that Roche would not comply with requests to provide additional data, Nature writes.

“We have invested millions of pounds on stockpiling Tamiflu on the basis of a paper that presented the results of 12 trials, only two of which have been published. The investigation… shows Roche refused to provide data to evaluate these trials. Investigators got some data through the European Medicines Agency, but this doesn’t answer all of the questions they have,” he tells The Independent. “It is a disgrace that Roche have not provided this data.”

This is not the first time that the Cochrane scientists have tangled with Roche. An earlier review about Tamiflu and the Relenza drug made by GlaxoSmithKline was withdrawn in 2010, as the researchers made clear in two different pieces in BMJ in which they complained about unpublished studies the drugmaker would not release (see this and this).

Tom Jefferson, the lead author of the study, tells The Independent he was concerned that the European Medicines Agency, which approved Tamiflu, only saw some trial results and the FDA is believed not to have reviewed the largest ever trial of Tamiflu when the med was being considered for approval.

A Roche spokesperson tells the newspaper that full clinical study data was made available to regulators for review as part of the approval process, and that all completed Roche-sponsored studies on safety and efficacy were available as peer-reviewed publications or in summary form. The Cochrane researchers were also given access to 3,200 pages of detailed information. “Roche stands behind the robustness and integrity of our data supporting the efficacy and safety of Tamiflu,” Roche says.

We will see what tomorrow brings, yes?

Oseltamivir

A 7 meses al menos de comenzada la pandemia, una nueva revision clinica de Cochrane parece que re-descubre que las propias revisiones sistematicas realizadas (que de ya de por si eran pobres en efectividad), no sólo demuestran que el oseltamivir no cura, sino que las revisiones realizadas fueron hechas en base a 10 ensayos clínicos donde absolutamente todos, fueron financiados por la propia industria farmaceutica. O para ser más especificos la Farmacéutica Roche. Hace 7 meses que venimos publicando esto, no sólo yo, sino muchos otros que investigamos y publicamos en la web. Hoy el propio British Medical Journal se encuentra con esta “novedad” en su propia editorial. .
Hemos repetido hasta el cansancio que los unicos ensayos clinicos existentes correspondian a la “gripe vieja”, y que la supuesta resistencia del virus para otros antivirales sólo se habia demostrado in vitro.
Aún asi, las revisiones sistematicas mostraban una reducción de tan sólo 0,5 a 1 dia de disminucion del tiempo de enfermedad, y de una reducción del 8% en contagios. Claro que todos estos datos surgian de estudios que nadie sabia si eran aplicables o no a este nuevo virus.
Si pocos protestaron, obras sociales, prepagas, fue porque los gobiernos se hicieron cargo de pagar la medicación. Sin embargo, las consultas y los efectos adversos no reportados, pero que son varios, los pagan los propios “financiadores”. Pero como en paises como Argentina, donde nadie reporta efectos adversos, y por otro lado, no siempre es facil comprobar que el mismo se deba al medicamento, nadie se entera de nada.
La propia OMS está siendo sospechada desde hace meses, poniendo en juego su credibilidad. Una credibilidad que el propio gobierno polaco y austriaco han hechado por tierra al no aceptar las “recomendaciones” de compra de vacunas. La razón? Muy simple: esos gobiernos no quieren pagar por algo que aseguran que son insuficientes los datos sobre la seguridad de la misma, pero peor aun, se niegan porque las farmaceuticas les imponen 20 cláusulas (la ministra de Salud de Polonia solo se refirio a una, ya que las otras parecen ser secretas), en la cual figura que las farmaceuticas estan exentas de toda responsabilidad, y que los gobiernos son responsables de la misma. Es decir que si la vacuna, genera miles de casos de Guillain Barre, como sucedio con otro N1H1 en EE.UU en 1976, la responsabilidad es de los gobiernos. Lo que deja claramente la pregunta: si la vacuna es tan segura…entonces para que dicha cláusula?
Porque medicar contra una enfermedad que de por si es autolimitada, no lo haciamos con la gripe común, y a la vista de todos, parece haber menos razones para medicar en una pandemia cuyo protagonista es al menos 4 veces menos letal que su predecesor.
Ciertamente los humanos somos “adversos al riesgo”, un riesgo que se maximiza cuando la informacion no es completa, y aún los propios gobiernos emiten mensajes dobles, quizás para tapar una crisis financiera mundial, que una pandemia de poca monta.
Documentos de la propia OMS agradecen la colaboración de representante de laboratorios Roche y Novartis, en su insistencia de medicar con Oseltamivir, como si esto no implicara ningun conflicto de intereses.Esperable para una organización que recibe gran parte de su presupuesto de organizaciones no gubernamentales, dentro de las cuales, quienes más aportan son justamente las farmaceuticas.
Nada malo tiene ganar dinero, por el contrario, quien esto escribe es partidario de mantener la propiedad privada, pero para todos, y no de privar de la propiedad a los menos tienen. Hace años ya que la industria farmacéutica está rompiendo los límites, generando enfermedades imaginarias, cambiando valores de laboratorio a través de consensos de expertos, y de esa manera medicalizar aún más a una sociedad. Sociedad que por otra parte se siente mas seguro con un medicamento. En este aspecto, y sin dudas, el oseltamivir como placebo social es altamente efectivo, y lo seria aun más si hay que pagar por el mismo los 50 dolares que cuesta, ya que está más que demostrado que frente a dos placebos, aquel que es más caro, mayor eficacia consigue.

Nuevo Boletin del Drug Safety Update

Otro nuevo boletin del Drug Safety Update, nos informan los amigos de “Hemos Leido….” , como siempre desde su sitio y que figura dentro de nuestros enlaces, recomiendo que se suscriban, sin duda uno de los mejores lugares en Castellano desde donde hace un año, y desde Valencia, nos humillan con su trabajo, recordando que este año han ganado merecidamente uno de los premios de favoritos en la red. Y gracias por el ánimo que he recibido de parte de ellos.

Este mes contiene la siguiente información:

–         Bifosfonatos y osteonecrosis maxilar (recomendamos ver nota informativa de la AEMPS)

–     Vigabatrina para espasmos infantiles: posibilidad de riesgo de alteraciones del movimiento.Recomiendan a los profesionales sanitarios que si se detectan en niños tratados con vigabatrina distonía, disquinesia o hipertonía consideren una reducción de la dosis o una retirada gradual del tratamiento.

–         Colchicina: La colchicina tiene un margen terapéutico estrecho y es extremadamente tóxico en caso de sobredosis. Los pacientes en riesgo particular de toxicidad son aquellos con insuficiencia renal o hepática, enfermedad gastrointestinal o cardiaca y en pacientes con edades extremas. Los síntomas de sobredosis a menudo tardan en aparecer.

–      Oseltamivir: han recibido 850 informes de farmacovigilancia entre el 1 de abril 2009 y 22 de octubre 2009. De las 1.489 reacciones adversas sospechosas declaradas, las más frecuentes son coherentes con los signos y síntomas de efectos secundarios reconocidos, tales como reacciones alérgicas leves, eventos gastrointestinales, cefalea y mareos, lo que también puede ser causada por enfermedad de tipo gripal.

Han recibido siete informes en los que el paciente murió después del tratamiento con oseltamivir. Estos casos han sido plenamente evaluados y en ninguno de ellos existen  pruebas para confirmar que el oseltamivir fue directamente responsable del hecho fatal.

–      Zanamivir: han recibido 20 informes de farmacovigilancia entre el 1 de abril 2009 y 22 de octubre 2009. De las 39 reacciones adversas sospechosas declaradas, las más frecuentes son coherentes con los signos y síntomas de efectos secundarios reconocidos, tales como reacciones alérgicas y broncoespasmos. Eventos declarados como diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, dolor de cabeza y mareos pueden ser causadas por la propia enfermedad gripal.

Ha habido un caso de muerte intrauterina después de la exposición durante el embarazo. Sin embargo, actualmente no hay evidencia para sugerir que el zanamivir (o el oseltamivir) conlleven riesgos (maternal, fetal, perinatal o postnatal) durante el embarazo.

Una revisión reciente de los datos disponibles por las autoridades reguladoras europeas llevó a la recomendación de que, debido a los riesgos potencialmente graves de la gripe H1N1 porcina en el embarazo, los beneficios de usar el zanamivir (o oseltamivir) en el tratamiento de la gripe en mujeres embarazadas o en período de lactancia compensan los riesgos conocidos.

El Teratology Information Service (UKTIS) del Reino Unido, en colaboración con la MHRA, ha sido elegido por el Instituto Nacional de Investigación en Salud de UK para llevar a cabo un proyecto de investigación durante el actual brote de gripe porcina para aprender más acerca de los efectos de la enfermedad y sus tratamientos en el embarazo

Efectos adversos de oseltamivir en niños y adolescentes

Fuente: Pediatría Basada en Pruebas. Cristobal Buñuel Alvarez.

Epidemia de panico

Como estoy cambiando de blog, muchos articulos ya “viejos” los vuelvo a postear, no solo por su interes para quienes estan pasando una situacion similar en otros lados del mundo, sino tambien para comparar que paso con nosotros, en nosotros. Ciertamente en esos dias era el climax de la epidemia aqui. Ya con escuelas cerradas, mucho frio, y una ministro que renunciaba en el medio de una epidemia, y un ministro que no asumia. No era la prensa ya quien asustaba, sino la propia ausencia de informacion del Ministerio de Salud, que no apareceria hasta 10 dias mas tardes, el 15 de Julio.
En esos dias, el ministro electo anunciaba que habia al menos mas de 700 mil casos de gripe, lo cual fue desmentido por la propia presidenta el mismo dia. Pero el ministro quedó, y hoy sigue en su cargo. Sin ningún asidero que podamos reconocer, salio ese numero. Un número que seguramente habra entendido la presidenta luego, que era más conveniente que los que se venian dando, ya que el numero de muertos, contados de esta manera, comenzaba a igualarse a las tasas del resto del mundo. Y aunque eramos los primeros en el ranking mundial de muertos por la pandemia, era cierto que los más jovenes enfermaban más. Aunque tardariamos 10 dias más en saber que enfermeban más, pero la mayor mortalidad se daba entre los 50 y 59 años.
El pánico que acompaño los últimos dias de Junio y los primeros de Julio se tradujo en una deserción escolar masiva. Los padres no mandaban sus hijos al colegio. Y los que iban, lo hacian porque en muchas escuelas de Argentina se les da de comer, o porque en la escuela habia más calefaccion que en sus casas.
Ya me habran leido decir siempre lo mismo, Argentina es un pais que puede alimentar 10 veces su poblacion, y sin embargo hay gente con hambre. A tal punto, que hay una disputa en numeros sobre la pobreza, mientras la Iglesia, y otras consultoras privadas (incluso las afines al gobierno), la ubican por encima del 30%, el gobierno aduce sólo un 13% de pobreza. Números que habian caido abruptamente luego del colapso financiero y economico del 2001.Que se agravaron en el 2002, y que a partir del 2003 comenzó una recuperación económica con crecimientos semejantes a los de China o la India. Y que a partir del año pasado comenzaron a caer, no solo por la crisis internacional, sino tambien por el discurso oficial de confrontamiento con distintos sectores productivos.
El panico no solo lo genero la prensa, mucha de la cual relataba cada muerte, sino también un gobierno que una semana antes habia perdido las elecciones, y que pese a su popularidad inicial, hoy es no querible y menos creible por la mayoria de la poblacion. Aunque a fuerza de ser objetivos, el panico que genera la prensa se esta dando en todo el mundo, y no es patrimonio argentino.Y las actitudes de sanitarias de otros gobiernos tampoco distan mucho de llamar a la calma. Si cada año mueren entre 3 y 4 mil personas de gripe estacional, digamos 3.600 en 6 meses son 600 muertos por mes, y son 20 muertos por dia, sin embargo esto nunca constituyó noticia.
Acusar a la prensa esta siendo una constante en cada pais. Como también lo es acusar a los gobiernos por el manejo de la información. Aunque vale decir que los propios médicos no lo hemos hecho mejor, vale como como ejemplo filmaciones de enfermos en terapia intensiva, donde sin permiso de ningun familiar se mostraban pacientes con asistencia respiratoria mecánica, o el hecho que directores de hospital salgan a hablar con la prensa para tranquilizarla, mientras se sacan unos barbijos que todos sabemos, solo sirven para los que están enfermos, o para quienes trabajan en areas de aislamiento con pacientes graves. Estas imágenes impactan fuertemente en aquellos que leen o ven las noticias. Esto genera panico.
Genera aún más pánico entre aquellos pacientes que ya padecen de ataques de pánico, y en los hipocondriacos. Y las propagandas que incitan a cuidarse de todo: no saludar, no tocarse, no respirar sobre el otro, alimentan la fobia social. Pero esto no evitó que miles de personas viajen en metro por la ciudad de Buenos Aires, y pocos se hayan enfermado, y muchos menos hayan muerto.
El panico también fue generado por la propia OMS al cambiar su definición de pandemia, tomandola con criterios geograficos y no con criterios de gravedad. Si la palabra epidemia asusta, pandemia es sin duda el fin del mundo.
Y ni hablar de las autoridades. Tan solo como ejemplo. En momentos que ya Argentina habia atravesado el pico de la pandemia, el numero de consultas cayó abruptamente. La gente tenia miedo de ir a hospitales, clinicas y aún consultorios. Julio fue un mes donde las consultas cayeron abruptamente, tema que aprovecharon no pocas autoridades para decir que fueron las medidas de distanciamiento social (que son utiles en un 17% de las veces), o la medicación indiscriminada que comenzó a darse con un medicamento que es poco mas que placebo y evita el contagio en tan sólo un 8% (claro que estos numeros son el la gripe vieja, y no hay estudios en la gripe nueva). Dificil momento para las autoridades que en lugares como este, a 5 km. de otra ciudad, declaró la emergencia sanitaria y la otra no. El 27% de la poblacion economicamente activa de mi ciudad trabaja en Neuquen, sin embargo tomaron politicas distintas, aunque los resultados fueron iguales, no hubo ninguna diferencia estadisticamente significativa entre las muertes de una y otra provincia.
Esto no evitó que pese a que las consultas cayeron abruptamente, luego del pico de la epidemia (entre el 28 de Junio y el 4 de Julio), no habia desaparecido, el intendente de esta ciudad (Cipolletti), decidiera el 1° de Julio (un poco tarde ya) entre otras cosas:
* Suspender los espectaculos publicos y concentraciones, medida que no tomó una semana antes ya que estaba en plena campaña electoral.
* Suspender las clases (en realidad adelantar las vacaciones del invierno austral, lo que se hizo cuando ya el virus estaba diseminado por todo el pais), dando lugar a situaciones de aislamiento social que tuvieron sin duda tuvieron un impacto emocional en mucha gente. Y en chicos que estaban encerrados en sus casas, como si sus padres no fueran probables portadores del virus.
* Decidir que el transporte publico (autobuses, taxis, etc ), tuvieran la obligación de viajar con las ventanillas abiertas independientemente de la temperatura exterior. Claro que el buen hombre olvidó que vivimos en la Patagonia, era invierno y mas de un médico le agradece sus servicios de habernos dado más trabajo.
* Prohibir que los restaurantes funcionen luego de las 24 horas, un hecho invalorable, ya que demuestra que nuestro intendente (o alcalde como dicen en otros lados), tenia valiosa información de que el virus N1H1 se transforma de noche y se hace más contagioso.
Como bien escuche decir a otro epidemiologo argentino, Hugo Spinelli, siempre hay que pensar que hay más boludos que fantasmas. Con lo cual mas que conspiración se trata de ignorancia, lo que suele ser mas grave, que es funcional a muchos intereses, pero a la vez destruye economias.
Si bien no se sabe a ciencia cierta cual fue el costo de la epidemia, basta saber que si todos hubieran actuado como mi intentende/alcalde, el costo economico hubiera sido de 2.500 millones de dolares para 10 o 12 dias, segun la Universidad de San Andres, mientras que otros calculan que entre Junio y Julio (datos de la Univ. de La Plata), el costo para Argentina fue de unos 3.400 millones de dolares. Esto sin contar el aumento del precio de los medicamentos en un 18%, el gasto en propaganda del propio gobierno, quien incauto todo el oseltamivir y solo se entrega en Hospitales (no importa que 200 hospitales hayan entrado luego en retencion de servicio y sea inaccesible el medicamento). El propio gasto en medicamentos, que como vemos en otro post su efectividad podria definirse mas que en numeros como un placebo social. El uso indiscriminado de antibioticos. Y quizás la unica buena noticia es que bajo e consumo de antigripales, que son de venta libre, en un 35% gracias a que el gobierno fue unánime en convocar a no automedicarse. Aunque no fue muy coherente cuando mientras el gobierno Nacional decia que al menor sintoma vayan al medico, las provincias decian que esperaran 48 horas antes de ir al medico. No hay duda que la politica mediatica de todos los estamentos del gobierno es cuanto menos……pobre.
El miedo, y el pánico generan reacciones irracionales, y sin duda quien mejor la utilizó fue el propio Hitler, el miedo a todo lo desconocido, a lo ajeno, (en aquel caso los extranjeros, los judios), promueve la discriminación, convoca al aislamiento, y en definitiva predispone a un mayor control social por parte de los gobiernos.
Aún asi, hace 3 dias murió una mujer en el Gran Buenos Aires, y la noticia fue difundida por todo el pais. Un hecho mas que curioso, porque en ningun momento el virus ha dejado de estar presente. Tanto que en mayores de 5 años la incidencia del virus nuevo es del 93%. Pero si se ven los informes del ministerio de salud veremos que entre una semana y otra murieron 8 personas, es decir casi una persona por dia. Lejos de los 20 que parece morian por gripe estacional, sin que la prensa diera cuenta de ello.
No son momentos fáciles en el mundo. La crisis financiera sigue golpeando, aunque no se hable de ella, los alimentos son cada vez mas caros, la desocupacion aumenta, asi como el salario real disminuye en Argentina y aun en los paises centrales. El propio dolar al que los Argentinos endiosamos, ha tenido que ser sostenido artificalmente debido a su devaluación. La crisis financiera tambien es económica. La inseguridad en las calles es un tema diario, aun en pequeñas ciudades. Y si a esto le agregamos una cuota de panico, los niveles de cortisol se elevan provocando otro tipo de reacciones tanto fisicas como psiquicas. Consecuencias que muchos hoy estamos pagando.
Excelente artículo el de Alicia Stolkiner, aunque habra que actualizarlo cuando lleguen las vacunas, si es que llegan por estos lares, y no sepamos si tenerle más miedo a una gripe globalizada, o a las propias vacunas. Y ya veremos en otro post el porque.
Y como en algun momento alguien dijo, esta epidemia va a terminar cuando la prensa deje de hablar de ella. Pues bien, el virus sigue presente, sigue habiendo gripe, y seguirán habiendo muertos como es natural en una epidemia, aunque sea la más mediática de la historia, y la más benigna de todas.

Revisiones sobre Oseltamivir

Dos excelentes artículos que analizan la evidencia hasta ahora disponible acerca del oseltamivir (Tamiflu), ambos fueron escritos por destacados profesionales independientes quienes declaran no poseer ningún conflicto de interés.

El Oseltamivir en tiempos de gripe. Por el Dr. Pedro Politi, Profesor Adjunto de la Segunda Cátedra de Farmacología de la Universidad de Buenos Aires.

Abordaje terapéutico de la Gripe A H1N1: análisis del oseltamivir (Tamiflu). Por Martín Cañás, farmacólogo del Grupo Argentino para el Uso Racional del Medicamento (GAPURMED).

Gente……..citen las fuentes originales!!!!!!!!!! El escrito de Martin fue publicado en la lista de atencionprimaria.

Fuente de esta entrada: http://farmacologiaymedicina.com/farmacologia-evidencia-tamiflu-oseltamivir/

Efectos adversos del Tamiflu

Roche Laboratories has alerted healthcare professionals about neuropsychiatric events that have occurred in influenza patients taking Tamiflu (oseltamivir phosphate). Tamiflu is used to treat or prevent the flu in patients 1 year and older.

The company’s letter says that there have been reports of self-injury and delirium in flu patients who were taking Tamiflu. Most of these events occurred in Japan, and the majority were in children. The possible role of the drug in contributing to these events isn’t known. However, the labeling for Tamiflu now says that people with the flu, particularly children, may be at increased risk of self-injury and confusion shortly after taking Tamiflu, and so they should be closely monitored for signs of unusual behavior throughout the treatment period. Caregivers or patients should be told to contact a healthcare professional immediately if a patient taking Tamiflu shows any signs of unusual behavior.

The company’s letter also alerts practitioners to the potential interaction between Tamiflu and FluMist, the intranasal flu vaccine. It notes that if they are given together, Tamiflu may inhibit the desired replication of the live virus in the intranasal vaccine. Because of this, FluMist should not be administered within two weeks before, or 48 hours after administering Tamiflu. This potential interaction is not a problem with the injectable trivalent flu vaccine.

Additional Information:

FDA MedWatch Safety Alert. Tamiflu (oseltamivir phosphate). November 13, 2006.
http://www.fda.gov/medwatch/safety/20…

Efectos adversos del Tamiflu

Additional Information:

FDA MedWatch Safety Alert. Tamiflu (oseltamivir phosphate). November 13, 2006.
http://www.fda.gov/medwatch/safety/20…

El abordaje terapéutico de la Gripe AH1N1. Una revisión rápida

Autor Martin Cañas. Miembro de Gapurmed (Grupo Argentino para el uso racional del medicamento). Publicado originalmente en la lista atencionprimaria.

Como siempre con más preguntas que respuestas, sobre todo en este confuso entorno y en medio de la, también preocupante, pandemia mediática.

Reconociendo si, una nueva enfermedad, que plantea nuevos desafíos, con un perfil epidemiológico diferente, principalmente por su espectro en jóvenes y los casos despistantes en embarazadas, cuya incógnita nos desvela.

Sepan disculpar el desequilibrio entre algunos fundamentos, y tengo a disposición de quien quiera otras de las cosas más nuevas en formato electrónico y otras en papel

Desde su comercialización el oseltamivir (Tamiflu) ha sido un medicamento controvertido. (abajo incluyo una serie de enlaces que publicaramos en el Boletiin fármacos y hasta un consenso en un taller del Gapurmed en el 2000) Su efecto sobre la gripe (acortamiento de la duración de los síntomas en 1 a 1,5 días) es muy modesto y no hay pruebas adecuadas de que disminuya la incidencia de complicaciones (en la Cochrane se mencionan disminución de la incidencia de otistis en niños), y además es de difícil administración oportuna, ya que para que surja efecto debe utilizarse dentro de los dos primeros días de síntomas, que en el caso de la gripe suelen ser insidiosos y es difícil establecer un diagnóstico de certeza

Una revisión sistemática de las evidencias disponibles publicada en el Lancet a mediados de enero de 2006 , señalaba que no existen pruebas de que oseltamivir, funcione si se desata una epidemia de gripe en humanos. El estudio financiado en parte por el Departamento de Salud del Reino Unido, señala que ninguno de los cuatro medicamentos disponibles contra la gripe produce demasiados efectos beneficiosos. Los autores advertían n que no se puede confiar en estos fármacos para controlar una potencial pandemia de gripe aviar, y sostienen que otras medidas de salud pública más útiles -tales como higiene y aislamiento- podrían dar resultados más satisfactorios para detener la diseminación de la infección. La revisión señala que el uso de los fármacos no debe ser considerado en una pandemia “sin que se tomen medidas concomitantes, tales como barreras, distancia e higiene personal”.

Aunque los fármacos pueden disminuir los síntomas de los pacientes, los autores afirman que el uso de oseltamivir realmente podría aumentar la extensión del virus de la gripe. Si la gente toma el medicamento y tiene pocos síntomas, puede terminar yendo a su trabajo y así esparcir el virus potencialmente mortal.

Una editorial de la Revue Prescrire de 2007 concluye que dada su eficacia clínica antigripal modesta, en particular en ausencia de pruebas que confirmen su capacidad para reducir las complicaciones gripales, y el riesgo de la aparición de resistencias virales, su balance beneficio-riesgo como antigripal es cada vez más dudoso.

En la profilaxis postexposición mostro algunos efectos beneficiosos que mereen consideración. En un estudio multicéntrico en América del Norte y Europa se ha informado para los contactos familiares mayores de 1 año de edad después de la identificación de un caso indice documentado. En este entorno, en el que el caso índice también fue tratado con oseltamivir, la eficacia protectora demostrada contra la gripe para contactos individuales fue del 68%. ( Welliver R, Monto AS, Carewicz O, Schatteman E, Hassman M, Hedrick J, et al. Effectivess of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomised controlled trial. JAMA 2001;285: 748-54)

En un estudio multicéntrico similar para contactos del hogar de 12 años o mayores, la eficacia de oseltamivir fue de 89% en la prevención la infección por influenza sintomática confirmada por laboratorio cuando se utilizó dentro de las 48 horas del contacto con un caso índice, que no habían sido tratado. (Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189 :440 –449)

Estos estudios se reflejan en las revisones Cochrane disponibles sobre el tema que Ruben menciono varias veces en estos días Matheson NJ, Harnden AR, Perera R, Sheikh A, Symmonds-Abrahams M. Inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la gripe en niños (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD002744. 20 Septiembre 2006 que concluye que “…los inhibidores de la neuraminidasa son efectivos para acortar la duración de la enfermedad en niños sanos con gripe, pero la eficacia en niños “en riesgo” todavía no ha sido probada. El oseltamivir también es efectivo para disminuir la incidencia de complicaciones secundarias y puede ser efectivo para la profilaxis de la gripe….”

Jefferson TO, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Inhibidores de neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la influenza en adultos sanos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD001265. 15 Mayo 2006.

Las conclusiones de los autores son que “.. Debido a su baja efectividad, no deben usarse los inhibidores de la neuraminidasa ( IN) en el control de la influenza estacional habitual. En una epidemia grave o pandemia, los IN deben usarse con otras medidas de salud pública. No se pueden generalizar las conclusiones sobre la influenza estacional a la influenza pandémica o aviar…”

En febrero de 2007, cuando las autoridades japonesas informaron de nuevos casos, la Internactional Society of Drug Bulletins (ISDB) difundió un comunicado en el cual concluía una vez más que no existían pruebas adecuadas de que oseltamivir disminuyera las complicaciones de la gripe y que su efecto clínico (disminución en un día de los síntomas) es modesto y poco relevante. Insistía en que tampoco existen pruebas de su posible utilidad si hubiera una pandemia gripal (por la gripe aviar), por lo cual la ISDB recomendaba a profesionales y pacientes que se evitaran el uso de oseltamivir en la gripe, y a la OMS que detuviera el almacenamiento, hasta tanto no se dispongan de pruebas sólidas.

En el 2009 se publican un par de estudios en el JAMA sobre la resistencia emergente al oseltamivir en EE.UU Durante la temporada 2007-2008 en USA se observo una escalada de la resistencia al virus de a gripe estacional: un 10% de los cultivos de muestras obtenidas de pacientes con el tipo de virus más frecuente, estudiadas en el CDC, mostraron resistencia a oseltamivir. Este año la proporción de cepas resistentes es mayor del 90%.

Esta cepa resistente a oseltamivir conserva su sensibilidad a zanamivir, otro inhibidor de la neuraminidasa. La aparición súbita y la rápida propagación de virus de la gripe del tipo AH1N1 resistentes a oseltamivir, y que poseen una mutación en el gen de la neuraminidasa H274Y caracteriza la actual temporada de gripe desde enero de 2008. Las formas mutadas del virus H1N1, que son resistentes a oseltamivir, mantienen su patogenicidad y letalidad en pacientes de alto riesgo, también se han descrito casos de resistencia del H5N1 a oseltamivir. (Gooskens J, Jonges M, Claas ECJ, et al.. Morbidity and mortality associated with nosocomial transmission of oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus. JAMA 2009;301:1042.)

Ya los CDC en diciembre recomendaban usar en primera instancia zanamivir para la temporada 2008/2009 cosa que no fue recogida por las Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America para la gripe estacional

“….Oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses circulated widely in the United States during the 2007-2008 influenza season, appeared to be unrelated to oseltamivir use, and appeared to cause illness similar to oseltamivir-susceptible A(H1N1) viruses. Circulation of oseltamivir-resistant A(H1N1) viruses will continue, with a higher prevalence of resistance, during the 2008-2009 season” (Dharan NJ, Gubareva LV, Meyer JJ,et al., for the Oseltamivir-Resistance Working Group. Infections with oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in the United States. JAMA 2009;301:1034-41. )

En función de estaos datos es que surgen las propuestas de combinacion con rimatadina o amantadina en algunos protocolos.

Un editorial sobre preguntas y respuestas del 7 de mayo en el BMJ afrima en el item de eficacia, lo consabido: si se administran en las primeras 48 h tras el inicio de los síntomas, zanamivir y oseltamivir reducen a la mitad la tasa de excreción del virus y reducen la duración de la infección en poco más de un día. Fundamenta con la cita de la revisión de la Cochrane de IN en adultos de 2006 (ver antes) y selñala que los pacientes que toman estos fármacos tendrán menos probabilidad de infectar a otra persona, pero no modifican el curso de la infección. Al respecto incluyen un comentario entrecoillado de los propios autores de la revisión: “No estamos seguros de que nuestras conclusiones puedan ser generalizadas de la gripe estacional a la gripe pandémica o aviar”.

Combes, Rebecca Influenza A H1N1. Questions and answers. BMJ 2009;338:1104-5. http://tinyurl.com/pvopym

Un estudio que brinda datos interesantes sobre oseltamivir, si bien en otras influenzas ; se acaba de publicar en Plos One

Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, Sanasuttipun W, Shinde V, Kaewchana S, Areechokechai D, Levy J, Ungchusak K.

Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One. 2009 Jun 25;4(6):e6051.

En Tailandia en el medio de la epidemia de gripe aviar durante el mes de enero 2004 a diciembre de 2006, se investigaron 11.641 notificaciones en 73 de las 76 provincias de Tailandia.

Se recogieron datos clínicos y demográficos y también se tomaron muestras de hisopados respiratorios y posteriormente analizados por PCR para la gripe. Utilizando la base de datos NAIS, se identificaron todos los pacientes confirmados en laboratorio con infeccion para la gripe humana (A/H3N2, A/H1N1 y Tipo B). Se llevo a cabo revisión retrospectiva de los registros médicos se llevó a cabo en todos los casos mortales de gripe confirmados en laboratorio y de una muestra de los casos hospitalizados en 28 provincias. Se evaluó la asociación de factores de riesgo subyacentes, el tratamiento oseltamivir y el riesgo de un desenlace fatal.

En 2075 (18%) casos se identificaron infeccion por gripe humana. En veintidós (1%) de los cuales siete muertes se produjeron muertes en niños menores de diez años de edad. En el 35% por ciento de los hospitalizados por gripe humana había radiografía de tórax confirmando neumonía. Actuales o ex fumadores, edad avanzada, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, enfermedad pulmonar o endocrino se asociaron con un desenlace fatal de la infección de gripe humana.

El tratamiento con oseltamivir se asooció estadísticamente con un mayor supervivencia con una OR de crudo 0,11 (95% IC: 0.04-0.30) y 0,13 (95% IC: 0,04-0,40) después de controlar por la edad. Si bien es una revisión retrospectiva con los sesgos potenciales que ello implica, parece una protección importante , pero en pacientes graves ( en consonancia con las recomendaciones de los CDC)

Sobre embarazo del Canadian Medical Association Journal publicación anticipada del 15 de junio 2009

Toshihiro Tanaka MD, Ken Nakajima RPh, Atsuko Murashima MD PhD, Facundo Garcia-Bournissen MD, Gideon Koren MD, Shinya Ito MD Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women

http://www.cmaj.ca/cgi/rapidpdf/cmaj.090866 (ojo sale el pdf)

Los autores de este trabajo , oriundos de Japón el país donde más se ha utilizado el oseltamivir recopilan los datos disponibles sobre seguridad de los inhibidores de la neuraminidasa en embarazadas

Para este trabajo se utilizo la base de datos MEDLINE desde 1950 hasta la semana 2 de mayo de 2009 y EMBASE desde 1980 hasta la semana 19 de 2009 a través del sistema OVID, los revisores realizaron búsquedas manuales en la literatura para recopilar trabajos sobre la utilización de oseltamivir o zanamivir durante el embarazo, y la lactancia. Además, los revisores recogieron datos a través de la red de servicios de información de teratógenos en Japón.

Las limitadas pruebas hasta la fecha sugieren que oseltamivir no es un gran (major) teratógeno en seres humanos. Debido a que se dispone de más datos sobre la seguridad del uso de oseltamivir durante el embarazo en comparación con zanamivir, se prefiere el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas

Ambos fármacos se consideran compatibles con la lactancia materna, y continuar la lactancia cuando la madre está tomando los medicamentos es improbable que produzca una exposición significativa de los fármacos en el infante. De hecho, se recomienda continuar la lactancia materna incluso si la madre está siendo tratada con oseltamivir y zanamivir, debido a los beneficios antiinfecciosos de la leche materna para los lactantes.

Oseltamivir parece ser ampliamente metabolizada por la placenta, pero la transferencia transplacentaria del metabolito es incompleta, acumulación mínima en la parte del feto. Los estudios de postcomercializacion mostraron que de 61 mujeres embarazadas expuestas a oseltamivir, con tiempo de gestación desconocido, 10 padecieron a aborto, incluyendo 6 terapéuticos, y 1 caso de trisomía 21 y otro de anencefalia.

Datos provenientes de 2 servicios de información de teratógenos en Japón han dado resultados similares. Entre 90 mujeres embarazadas que tomaron dosis terapéuticas de oseltamivir, hubo 1 malformación (1,1%), lo cual no es significativamente diferente de la tasa de malformaciones importantes en la población general (1% – 3%).

De datos de seguridad en relación con la exposición a zanamivir durante el embarazo son muy limitados.

Siempre que el contacto entre la madre y el bebé no está contraindicado por otros motivos, se permite la lactancia materna durante el tratamiento de la madre con oseltamivir o zanamivir, y no se considera necesario el ajuste de la dosis.

Los lactantes expuestos a oseltamivir o zanamivir durante la gestación o la lactancia debe ser controlados y observado detenidamente, lo que permite la recopilación de datos prospectivos sobre los posibles problemas de seguridad con estos medicamentos.

Hace dos días los CDC publicaron similares consideraciones sobre el tratamiento en embarazadas (Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians en http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm )

También las recomendaciones del ANMAT reflejan lo establecido por expertos del CDC y FDA semanas atrás http://www.femeba.org.ar/fundacion/documentos/0000000136.pdf


Concluyendo (¿?)

Volviendo al principio los inhibidores de la neuraminidasa tiene un efecto modesto en la gripe estacional cuando son administrados en las primeras 48 horas : esto es reducción de los síntomas en 1 o 1,5 días y de las complicaciones en personas con riesgo.

En la profilaxis postexposición el oseltamivir en un par de estudios controlados en gripe estacional ha reducido la incidencia de infecciones en un buen porcentaje .

Según el CDC la eficacia clínica de los inhibidores de la neuraminidasa en la nueva gripe es sustancialmente desconocida, tanto para la prevención como para el tratamiento, aunque ha demostrado sensibilidad in Vitro. (tambien interesantes comentarios y tablas sobre la sensibiliadad en Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, et al for the Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med. 2009 Jun 18;360(25):2605-15.)

El 5 de mayo los CDC recomendaban dar prioridad al tratamiento con antivirales a los casos confirmados o altamente sospechosos que están hospitalizados y a los que tienen alto riesgo de complicaciones de la infección. En la profilaxis, preferentemente contactos próximos de estos casos, con alto riesgo de complicaciones.

En función de estas consideraciones la centralización de los recursos terapéuticos establecida al principio me parecía más adecuada, aunque la pésima instrumentación impidió la disponibilidad en forma oportuna de medios diagnósticos y de los tratamientos en quienes si estarían indicados.

Desde las modificaciones de los protocolos oficiales, casi todos los sospechosos son pasibles de tratamiento, por lo cual casi no se realizan tampoco hisopados y nunca sabremos que pasa en realidad.

Si bien es cierto que no hay otra cosa, la liberación a las farmacias del oseltamivir seguramente producirá un uso hiperirracional, con un potencial aumento de la resistencia cuyas dimensiones son impredecibles, además que aumentara la brecha una vez más de la inequidad, ya que mayormente lo adquirirán (tambien casi seguro sin receta) aquellos con suficientes recursos económicos o seguro social ) en desmedro de los que dependen de la cadena burocrática de suministro oficial.

Por otra parte quien medirá la efectividad de los tratamientos ( y de la inversión)? Esto debería haberse implementado o pensado de alguna forma, sino:

¿Como sabremos a que grupos específicos reasignar los limitados recursos oficiales?

¿Que lección podrá aprenderse de Argentina para el resto de los países?

Aunque perdiendo el hilo de los diagnósticos cada vez será más díficil

Pero si siempre recordar que ningún medicamento esta exento de efectos adversos (ver los enlaces al boletín Fármacos y Hama R. Fatal neuropsychiatry adverse reactions to oseltamivir: case series and overview of causal relationships. Int J Risk & Saf Med 2008;20:5-36)

Un programa de farmacovigilancia ad hoc podría brindarnos bastante útiles en ambos sentidos

Como siempre, quizás este totalmente equivocado y no entienda la real dimensión de esta pandemia pero las recientes parecen solo medidas políticas que convierten a estos medicamentos en “ansioliticos” sociales más que en herramientas médicas o hasta valiosos elementos como fuente de datos epidemiológicos

abrazos

Martín

Otros enlaces a comentarios pasados

Oseltamivir (Tamiflu): Cambio en el etiquetado para advertir de trastornos psiquiatricos. EE.UU. Canada.
http://www.boletinfarmacos.org/112006/ADVERTENCIAS%20SOBRE%20MEDICAMENTOS.htm

Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS Resumido por Boletín Fármacos de: Nebehay S, OMS informa resistencia a Tamiflu en EE.UU. y Canadá, Reuters, 1 de febrero de 2008. http://www.boletinfarmacos.org/062008/advertencias_sobre_medicamentos_precauciones.asp#Oseltamivir (Tamiflu): Resistencia en EE.UU. y Canadá. OMS

Oseltamivir: Restricción de uso en gripe, almacenamiento para la pandemia y críticas . Cañás M, Homedes N. Boletín Fármacos, Junio 2007, 10 (3):22-25
http://www.boletinfarmacos.org/062007/advertencias_sobre_medicamentos_reportes.asp

Gripe aviar, antivirales y Roche. Cañás M; Orchuela J. Boletín Fármacos 2006;9(2):101-105.

http://www.boletinfarmacos.org/042006/Reportes%20Breves.htm#GRIPE%20AVIAR,%20ANTIVIRALES%20Y%20ROCHE

Tamiflu relacionado con conductas anormales fatales en niños. Cañás M, Ugalde A. Boletín Fármacos 2005;8(5):59-62.

http://www.boletinfarmacos.org/112005/Reportes%20Breves.htm

Valsecia M; Cañás M. Nuevos Medicamentos para la Gripe. Medicamentos y Salud. 2000;3:46-48

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/medicamentosysalud/mysv3n3_canas_valsecia_consensogripe.PDF

Gripe y medicamentos. Cañás M, Buschiazzo H O. Femeba Hoy. Mayo de 2000. Año VI nº 56:8-9

http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/pdf_revisiones/medicamentosygripe_femhoy_mayo2000.pdf