Riesgos de los fármacos anticolinérgicos en personas de edad avanzada. Butlletí Groc

Varios fármacos pueden afectar las funciones cognitivas y producir episodios de confusión, sobre todo en las personas de edad avanzada. En 2012 comentamos un estudio prospectivo realizado en Francia, de casi 20 años de duración, que mostró una relación entre el uso crónico de fármacos hipnóticos y sedantes y el riesgo de demencia y de enfermedad de Alzheimer. Un nuevo estudio observacional en Canadá ha confirmado estos resultados.

Recientemente se ha tenido noticia de que el uso crónico de fármacos anticolinérgicos también aumenta el riesgo de demencia.

En las personas de edad avanzada son frecuentes los episodios de confusión mental aguda. Las causas más frecuentes son la descompensación de una enfermedad crónica (EPOC, insuficiencia cardíaca, etc.), infecciones (por ej., neumonía, infección urinaria) y fármacos. Si estos episodios son repetidos, pueden ser confundidos con una demencia. Entre un 15 y un 50% de las personas de edad avanzada ingresadas por una enfermedad aguda sufre episodios de confusión, que a veces no son reconocidos y precisados.

Se sabe desde hace tiempo que los fármacos con actividad anticolinérgica también pueden producir confusión. Generalmente estos fármacos empeoran los síntomas de las personas con demencia…..

leer más en el boletin Butlletí Groc, vol. 28 n. 1 enero – marzo 2015, completo haciendo clic aqui

Uso concomitante de amiodarona y los nuevos antivíricos para la hepatitis C: riesgo de bradicardia grave

Categoría: Toxicidad

Varias agencias reguladoras han alertado recientemente del riesgo de bradicardia grave y bloqueo cardíaco en pacientes tratados con amiodarona que habían iniciado tratamiento para la hepatitis C con la combinación a dosis fijas de sofosbuvir y ledipasvir, o con la combinación de sofosbuvir y otro antivírico de acción directa (daclatasvir o simeprevir). En el último número del butlletí de Farmacovigilancia de Cataluña, se revisa esta cuestión (BFVC 2015;13:5-8).

También se alerta de algunos casos notificados de dermatitis exfoliativa en pacientes tratados con ustekinumab para la psoriasis, así como las medidas para minimizar el riesgo arritmogénico de la hidroxizina, las nuevas restricciones de uso de la codeína en niños, o los riesgos de la pomalidomida en el mieloma múltiple, entre otros.

Seguridad en medicamentos: enlaces de interes

Aqui algunos enlaces desde Salud y Fármacos, que serán sin duda de interés:

Departamento Essential Drugs and Medicines (EDM) – OMS
http://www.who.int/medicines/. Este departamento cuenta con una biblioteca de documentos disponibles en línea http://apps.who.int/medicinedocs/en/. Se puede acceder a los mismos a través de la organización que los elabora o por tema.

Organización Mundial de la Salud
http://www.who.int. Se pueden consultar las notas de prensa

Organización Pamericana de la Salud
http://www.paho.org/default_spa.htm

South Centre (Organización Intergubernamental de Países en Desarrollo)
http://www.southcentre.org

UNAIDS/ONUSIDA
http://www.unaids.org

Guide to Drug Regulatory Affairs. Europe
http://www.ecv.de/ecv/catalog/guide.php?index=52

New Push Ties Cost of Drugs to How Well They Work

Source: Wall Street Journal

As drug costs rise, Express Scripts seeks new payment deals for some cancer medications

PETER LOFTUS

May 26, 2015 7:59 p.m. ET

Express Scripts Holding Co., a large manager of prescription-drug benefits for U.S. employers and insurers, is seeking deals with pharmaceutical companies that would set pricing for some cancer drugs based on how well they work.

The effort is part of a growing push for so-called pay-for-performance deals amid complaints about the rising price of medications, some of which cost more than $100,000 per patient a year.

Some insurers and prescription-benefit managers are pushing back by arguing that they should pay less when drugs don’t work well in certain patients. Drug companies are countering with pricing models of their own, such as offering free doses during a trial period.

Express Scripts this month told clients it is seeking deals with drug makers for differentiated pricing for certain cancer drugs based on how well they work against different types of tumors, Express Scripts Chief Medical Officer Steve Miller said in an interview. Currently, Express Scripts and most insurers pay the same per-unit rate for a cancer drug regardless of the type of cancer it is being used to treat.

Dr. Miller pointed to Tarceva, a drug co-marketed by Roche Holding AG and Astellas Pharma Inc., which has shown a smaller benefit in pancreatic cancer than in lung cancer. In one clinical trial, Tarceva extended the median survival of pancreatic cancer patients by less than two weeks versus placebo. In a separate trial, it prolonged survival among lung cancer patients by about 3 ½ months versus chemotherapy.

In an “indication-specific pricing” model, the per-pill cost of Tarceva would be lower for pancreatic-cancer patients than for lung-cancer patients, given the reduced efficacy, Dr. Miller said. Tarceva currently costs about $6,850 a month per patient, according to GoodRx, a website that tracks drug prices.

“One of the big frustrations has always been people paying top dollar for drugs that aren’t always giving them the best response,” Dr. Miller said. “If pharma is truly sincere about wanting value-based reimbursement, we now have the sophistication to do that.”

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Although Dr. Miller used Tarceva as an example, he wouldn’t identify the drugs for which Express Scripts is seeking indication-specific pricing. The company has begun approaching drug makers about arranging such deals, which could go into effect for 2016, he said.

A spokeswoman for Roche’s Genentech unit said that when Tarceva was approved to treat pancreatic cancer in 2005, it was the first medicine approved for the disease in more than a decade. She said the drug is now rarely used to treat pancreatic cancer because other drugs have since been approved for the disease. She said Genentech would welcome a system of pricing a medicine based on how it performs in different indications—and has one in place in Italy—but there are challenges to doing so in the U.S., including fragmented patient-record systems.

Express Scripts has in recent years been a vocal critic of high drug prices, which the company has used to promote its services to potential customers as it competes against CVS Health Corp. and others to administer drug benefits for health insurers and large employers. Pharmacy-benefit managers also sometimes keep a portion of the rebates and discounts they negotiate from pharmaceutical companies.

Express Scripts’ approach would be similar to that proposed by Peter Bach, director of the Center for Health Policy and Outcomes at Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

In an article published last year in the Journal of the American Medical Association, he suggested that in an indication-specific arrangement, the monthly price for Eli Lilly & Co.’s cancer drug Erbitux would plummet from $10,320 a patient to about $470 a patient for its least effective use, treating recurrent or metastatic head and neck cancer. The drug also is used to treat locally advanced head and neck cancer, as well as colorectal cancer.

A Lilly spokeswoman said Lilly supports efforts to make cancer drug reimbursement “better reflect treatment value for different patient populations,” and it is “exploring alternative options to accurately represent the value our medicines offer across multiple indications.”

Drug pricing has been “very hard for the payers to do anything about,” said Steven Pearson, president of the Institute for Clinical and Economic Review, a Boston nonprofit that evaluates cost-effectiveness in medicine. “Now they’re starting to think very hard about it, to look for practical ways to have more of an influence on pricing.”

It can be difficult for drug companies and payers to agree on terms of alternative payment deals—and to actually administer the deals.

Pay-for-performance contracts often involve tracking certain health measures and outcomes in specific patients, such as changes in blood-sugar levels for diabetes patients. The cost and complexity of such tracking can offset the benefits, and the number of such deals in the U.S. to date has been relatively small.

“They’re very data intensive to administer and track these,” says Larry Blandford, executive vice president and managing partner at Precision for Medicine, a consulting firm advising drug makers on dealing with payers.

U.S. insurers and pharmacy-benefit managers also push for simple price cuts, and sometimes win them in the form of rebates paid by manufacturers. But drug makers have been able to avoid big, across-the-board price cuts in the U.S. because the market is so fragmented, with multiple public and private payers, and because rebate contracts are typically confidential. That allows drug companies to minimize or avoid discounting certain drugs for some payers.

Some drug companies have explored their own variations of alternative pricing, such as annuity-style payments for very expensive drugs. This involves an upfront payment and then ongoing payments stretched out over several years based on how well the drug works in individual patients.

One example is Bluebird Bio Inc., which is developing an experimental gene therapy for rare diseases. At a health-care conference in February, Chief Executive Nick Leschly said that if the therapy makes it to market, he would consider asking insurers to make an upfront payment to cover costs and risk of development, plus additional ongoing payments if it works for a patient.

Other drug makers are trying different models. Since 2011, Acorda Therapeutics Inc. has provided its drug Ampyra, which can help multiple-sclerosis patients improve their walking, free for the first two months.

The reason: Studies have shown it only works in about 40% of patients, but there is no way to predict before starting therapy who will benefit. The two-months free program gives patients time to figure out if the drug is working—they usually know within several weeks, says Acorda Chief Executive Ron Cohen. If the drug works, the company begins charging the regular price, or about $21,000 a year per patient.

Acorda implemented the two-months free policy partly because some insurers were restricting its use. The two-months free program isn’t part of any contracts with insurers, but Dr. Cohen believes it sows goodwill among doctors and insurers.

“We saw that as a risk-sharing arrangement,” said Dr. Cohen.

He says “a significantly wider swath” of the drug industry is exploring alternative-pricing models than in the past. “A lot of the pressure emerges simply from the ongoing issues around the increasing cost of medicine,” he says.

Alnylam Pharmaceuticals Inc. would consider performance-based pricing if its experimental rare-disease drugs reach the market, CEO John Maraganore said in an interview. The company’s lead drug in development is a treatment for a rare disease called TTR-mediated amyloidosis. Regulators haven’t yet approved the drug for sale and Alnylam hasn’t set a price.

Mr. Maraganore said blood tests can measure the effectiveness of its experimental drug. “I think there are many opportunities for our medicines to be evaluated and potentially reimbursed on a performance basis,” he said. “We certainly would be open to that type of approach.”

The drug industry has made various stabs at alternative-pricing before. Several European state-run health systems have implemented pay-for-performance and indication-specific pricing arrangements with drug makers over the past decade. In the U.S., health insurer Cigna Corp. has signed deals that tie reimbursement for EMD Serono’s MS drug Rebif and Merck & Co.’s diabetes drug Januvia to certain patient outcomes.

—Joseph Walker contributed to this article.

Write to Peter Loftus at peter.loftus@wsj.com

SGLT2 inhibitors: Drug Safety Communication – FDA Warns Medicines May Result in a Serious Condition of Too Much Acid in the Blood

ISSUE: FDA is warning that the type 2 diabetes medicines canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin may lead to ketoacidosis, a serious condition where the body produces high levels of blood acids called ketones that may require hospitalization. FDA is continuing to investigate this safety issue and will determine whether changes are needed in the prescribing information for this class of drugs, called sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors.

BACKGROUND: SGLT2 inhibitors are a class of prescription medicines that are FDA-approved for use with diet and exercise to lower blood sugar in adults with type 2 diabetes. When untreated, type 2 diabetes can lead to serious problems, including blindness, nerve and kidney damage, and heart disease. SGLT2 inhibitors lower blood sugar by causing the kidneys to remove sugar from the body through the urine.

These medicines are available as single-ingredient products and also in combination with other diabetes medicines such as metformin.

RECOMMENDATION: Patients should pay close attention for any signs of ketoacidosis and seek medical attention immediately if they experience symptoms such as difficulty breathing, nausea, vomiting, abdominal pain, confusion, and unusual fatigue or sleepiness. Do not stop or change your diabetes medicines without first talking to your prescriber.

Health care professionals should evaluate for the presence of acidosis, including ketoacidosis, in patients experiencing these signs or symptoms; discontinue SGLT2 inhibitors if acidosis is confirmed; and take appropriate measures to correct the acidosis and monitor sugar levels. See the FDA Drug Safety Communication for more information.

FDA Issues Warning for Type 2 Diabetes Drugs(blackchristiannews.com)
FDA Issues Warning for Type 2 Diabetes Drugs(news.health.com)
FDA Issues Warning for Type 2 Diabetes Drugs(webmd.com)
FDA Issues Warning for Type 2 Diabetes Drugs(health.usnews.com)
FDA Issues Warning for Type 2 Diabetes Drugs(nlm.nih.gov)
May 2015 Diabetes Drugs – Ketoacidosis Link Warning By FDA Covers Invokana, Farxiga, And Jardiance, With Label Changes Possible(drug-injury.com)
How Safe Are the New Drugs for Type 2 Diabetes?(divabetic.wordpress.com)
FDA Warns of Ketoacidosis With Newer Diabetes Drugs(medindia.net)
FDA Warns on Newer Class of Type 2 Diabetes Drugs(bighealthreport.com)
US FDA warns on newer class of type 2 diabetes drugs(channelnewsasia.com)

Cheap blindness drug should be made widely available, says WHO

Source: The Guardian (UK)

World Health Organisation rejects expensive licensed drug Lucentis to be added to list for all countries in favour of much cheaper Avastin, not yet available in UK

All countries should make available a cheap, unlicensed drug to prevent blindness in older people – one in preference to the expensive licensed version promoted by pharmaceutical companies, a World Health Organisation committee has ruled.

The WHO’s essential medicines committee has rejected an application from Novartis to have the expensive licensed drug Lucentis added to the list of drugs all countries should stock (PDF). The decision is a blow for the pharmaceutical companies that have been fighting the growing use of Avastin for age-related wet macular degeneration. Avastin, primarily a bowel cancer drug, is similar to Lucentis but 40 times cheaper when split into the tiny doses to be injected in the eye.

The decision will bolster the case of those, like the NHS clinical commissioners, who are pressing for Avastin to be widely available in the UK, potentially saving the health service millions of pounds a year. The two drugs are made by the same company, Genentech, owned by the Swiss giant Roche, which has declined to seek a licence for Avastin to prevent blindness. Novartis markets Lucentis in Europe.

Critics accuse the companies of blocking access to a cheap drug that could slow or prevent blindness in millions of people around the world. Around 40,000 people a year develop wet AMD in the UK, according to the Macular Society. The potential NHS bill for Lucentis is huge. A head-to-head trial called IVAN, which was funded by the UK government, found that two years of Lucentis treatment cost over £18,500 compared with £3,000 for Avastin.

IVAN found the drugs work equally well, but because it does not have a licence for use in eyes, Avastin can only be prescribed by individual doctors prepared to do it on their own responsibility.

In 2013, the WHO put Avastin for macular degeneration on its list of essential medicines that every country should be able to offer its people. Novartis then requested Lucentis be considered for inclusion. But the WHO has declined. The latest edition of the essential medicines list, just published, includes Avastin (generic name bevacizumab) but not Lucentis (ranibizumab).

Nicola Magrini of the Essential Medicines List secretariat at the WHO said the committee’s decision was unanimous, after two reviews of the evidence on the drugs.

Prof John Harris, director of the Institute for Science, Ethics and Innovation at the University of Manchester said the WHO committee had made the right decision.

“Research has demonstrated that Avastin is as effective and as safe as Lucentis but at a fraction of the cost – there can be no justification for listing the more expensive and no better alternative.

“Novartis are wasting their money and patient’s and public money, and risking the sight of many patients who cannot afford Lucentis, by attempting to market Lucentis as an alternative to Avastin when there is no significant clinical advantage to patients.”

Julie Wood, director of the NHS Clinical Commissioners – the membership organisation of the groups across the country that commission healthcare – said it was helpful to their case that Avastin and not Lucentis was on the WHO essential medicines list.

“We’re trying to overcome some of the barriers that are around,” she said. That included advice from the General Medical Council that if there are two drugs that are equally effective, doctors should prescribe the licensed one.

The commissioners were most persuaded by the recent independent Cochrane review of the evidence for the two drugs, which said Lucentis was not superior. “That was a bit of a sea change for us,” she said. “That was a Cochrane review, independent of everything else, concluding that Avastin is of comparable efficacy and safety. From our point of view, that is good enough.”

Nice, the National Institute for Health and Care Excellence, which recommends which treatments the NHS should use, cannot appraise an unlicensed medicine unless the Department of Health asks it to do so. It can, however, recommend which drugs should be used in a treatment guideline – and it is now preparing one on macular degeneration.

Antibióticos, una externalidad de doble filo

Fuente: nadaesgratis

por MARCOS VERA HERNÁNDEZ el 22/04/2015

En mi primera entrada como colaborador de Nada es Gratis, me apetece escribir sobre la resistencia de las bacterias a los antibióticos, un tema que estoy empezando a investigar junto a Manoj Mohanan y Pau Olivella. Quizás la primera pregunta que le surge al lector es por qué este tema, con claros tintes de medicina y biología, aparece en un blog de economía. Me daré por satisfecho si al final de la entrada quedan convencidos que, al contrario de lo que parece, la economía tiene un papel muy importante que jugar en el tema.

Los antibióticos se encargan de luchar contra las infecciones causadas por bacterias. Nadie pone en duda que los antibióticos revolucionaron la medicina cuando fueron descubiertos en el siglo XX. Enfermedades causadas por infecciones que antes eran letales como la neumonía y la tuberculosis, pasaron a ser curables gracias a los antibióticos. La cirugía también se convirtió en mucho más segura, pues se podía tratar aquellos cortes que se infectaran.

Ya se sabe cómo es la naturaleza, muy hábil, y no es de sorprender que las bacterias evolucionen contra los agentes que las intentan erradicar: los antibióticos. Pero parece haber un consenso que el problema de la resistencia de las bacterias a los antibióticos se ha acelerado y se está convirtiendo en un problema muy serio, y cuya gravedad aumente en el futuro. David Cameron, el Primer Ministro del Reino Unido estableció una comisión al respecto en el verano del 2014. De acuerdo a dicha comisión, 50,000 personas mueren al año en Europa y Estados Unidos debido a la resistencia de las bacterias a los antibióticos (link), y si no se hace nada al respecto se podría llegar al 2050 con 10 millones de muertes al año en el mundo. Y no sólo son las muertes, sino los tratamientos que posiblemente se dejaran de hacer si los antibióticos fuesen inservibles. Por ejemplo, un remplazo de cadera mejora la calidad de vida del paciente, pero resulta demasiado arriesgado si los cortes se pueden infectar y los antibióticos no sirvieran para curar la infección.

¿Cuáles son las causas del aumento de la resistencia de las bacterias a los antibióticos? Pues la tendencia natural de las bacterias es a volverse resistentes, pero esta resistencia se acelera si se abusa de los antibióticos. Se estima que el consumo mundial de antibióticos aumentó un 36% entre 2000 y 2010 (link), y que en general un 50% del consumo de antibióticos es inapropiado (link). España no es de los peores, en el 2010 tuvo un consumo de entre 13 y 20 unidades al año por persona, inferior al de Francia y el Reino Unido que tuvieron un consumo entre 20 y 28 unidades anuales por persona; y al de Australia y Nueva Zelanda a los que se les estima un consumo mayor a 75 unidades por persona y año.

El problema es muy preocupante también en los países en vías de desarrollo, donde la regulación tiende a funcionar peor. Junto con varios colaboradores realizamos un “audit study” (léase aquíotro ejemplo de “audit study” en una entrada reciente de Antonio) en el que enviamos a un padre ficticio a la consulta de 200 proveedores sanitarios de zonas rurales de Bihar, uno de los estados más pobres de la India. El padre ficticio decía en la consulta que tenía un hijo de dos años en casa con un problema de diarrea. A cualquier pregunta sobre los síntomas, nuestro padre ficticio respondía con los síntomas de un caso de diarrea simple que no requiere antibióticos sino sales de rehidratación oral. A pesar de ello, 88% de los padres ficticios salieron de la consulta con una caja de antibióticos (link). Y claro, esto asusta a todo el mundo, porque las bacterias resistentes también viajan, lo que convierte el problema en uno mundial.

Todo esto suena a externalidad negativa. Un consumo desmesurado de antibióticos hace que las bacterias se vuelvan resistentes y esto nos perjudica a todos. Y ya se sabe, la cura contra las externalidades negativas son los impuestos. ¿Poner impuestos a los antibióticos? Pero ojo, que los antibióticos, si funcionan, están repletos de externalidades positivas. Las bacterias con las que acaba son las bacterias que no infectan a otras personas. Las externalidades positivas nos piden poner subsidios, y las externalidades negativas nos piden poner impuestos. Claro está, no va a ser muy útil poner subsidios e impuestos a la vez. Parece que habrá que buscar otra manera de mejorar la prescripción de antibióticos, pero eso lo dejaremos para otra entrada futura.

Otra forma de abordar el problema es tratar de incentivar el descubrimiento de nuevos antibióticos, contra los cuales las bacterias no se hayan hecho todavía resistentes. Pero el problema es que las empresas farmacéuticas no tienen incentivos para investigar en nuevos antibióticos, que si se descubren no van a ser para consumo masivo, sino que se guardarán para cuando los antibióticos normales no funcionen (intentando retrasar que surja la resistencia a dichos antibióticos nuevos). Hay alrededor de 45,000 ensayos clínicos registrados por la Organización Mundial de la Salud, y solo hay 182 contra bacterias, excluyendo las relacionadas con la tuberculosis (link).

Una alternativa de política económica para incentivar la innovación de medicinas es subsidiar los insumos (personal de investigación, infraestructura, etc.). Otra alternativa es aumentar el premio por conseguir la invención, por ejemplo, prometer por parte de los gobiernos la compra de cantidades importantes de antibióticos a precios prefijados (link). La ventaja de subsidiar los insumos es que permite que las empresas persigan estrategias de invención más arriesgadas pero que quizás permitan un mayor avance. Su desventaja resulta la posibilidad de riesgo moral, que el personal e infraestructura contratado para ese propósito también se dedique a otro. Por otro lado, aumentar el precio del descubrimiento disminuiría el riesgo moral, pero llevaría a adoptar estrategias de invención más seguras, posiblemente distantes de las grandes invenciones que pueden cambiar el paradigma (véase una entrada previa de Jesús en la que se hablaba de este tipo de premios). Al final, hemos acabado discutiendo la frontera entre riesgo y beneficio. Ya les decía que llegaríamos a la economía.

Economia de la Salud: Algunas formas de analizar los nuevos tratamientos de la hepatitis C

Fuente: http://www.aes.es/boletines/ (Abril 2015).

Dadas las controversias que está desatando la financiación de nuevos medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C, el intenso eco producido por los medios de comunicación y las consecuencias que todo ello puede tener a corto y medio plazo en el Sistema Nacional de Salud, en este número del Boletín Economía y Salud hemos querido recabar la opinión de varios profesionales conocedores del tema desde los diferentes ángulos de sus áreas de trabajo. Y lo hemos hecho con el objetivo habitual: poner sobre el tapete información valiosa, útil y fundamentada e intentar espolear un debate razonado, sosegado y, a la postre, enriquecedor. Vaya por delante nuestro más sentido agradecimiento a todos ellos.

El marco sobre el cual hemos pedido la opinión a los colaboradores de este artículo es, de forma resumida, el siguiente.

Como se señala en diversas publicaciones, incluidos los Informes de Posicionamiento Terapéutico, las pruebas científicas de eficacia, seguridad y calidad procedentes de los estudios realizados con los medicamentos recientemente aprobados y considerados en conjunto (como simeprevir, sofosbuvir, ritonavir, paritaprevir, ombitasvir), si bien son bastante positivas, no alcanzan aún un nivel de evidencia que permita extraer conclusiones definitivas: no todos los estudios son ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego; los hay incluso sin grupo control. El tiempo de seguimiento es limitado. No todos los subgrupos de pacientes incluidos en ellos, teniendo en cuenta la historia natural de la enfermedad, están representados y el tamaño muestral de los subgrupos incluidos es reducido. Tampoco se han empleado todos los comparadores idóneos a juzgar por las combinaciones de medicamentos aprobadas, y el objeto de evaluación son combinaciones de medicamentos, con lo que esto significa.

Aunque la carga viral sostenida parece ser una buena variable sustitutiva, algunos indican que debe cerrarse la brecha de conocimiento entre su uso y el efecto real que cada uno de los medicamentos pueda tener a medio y largo plazo en la modificación de la historia natural de la enfermedad.

Se sabe que solo una fracción baja de pacientes infectados por el virus C -aunque muy influida por ciertas conductas de riesgo y la coinfección por el VIH- desarrollarán cirrosis y hepatocarcinoma, lo cual puede justificar tratar solamente a pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad, máxime habida cuenta de la confluencia de un alto número de infectados en estadios tempranos y el elevadísimo alto coste de los medicamentos.

El que estemos esperando a la confirmación de la eficacia y seguridad a medio y largo plazo de estos nuevos medicamentos no significa que carezcan de ellas. El tiempo lo dirá, si y solo si se instala y despliega un sistema de farmacovigilancia postcomercialización robusto durante años. El trueque entre autorizar prematuramente medicamentos con margen de incertidumbre sobre su eficacia y seguridad y no hacerlo a la espera de pruebas suficientes es harto complejo y tiene consecuencias en sus dos alternativas. En casos como este, tal vez haya llegado ya la hora de sustituir un sistema de aprobación estático y binario (se aprueba o no se aprueba) por la aprobación adaptativa, un sistema de aprobación dinámico cuyas decisiones cambian en función de la información que se vaya recabando tras su autorización preliminar y condicionada a la obtención de información rigurosa bajo un sistema de farmacovigilancia y de efectividad comparada sin resquicios. ¿Se puede garantizar hoy que dispondremos de sistemas cercanos a éstos?

Los mecanismos que se están empleando para la fijación de su precio son imprevisibles. No conocemos las razones de coste-efectividad incremental -ni la incertidumbre asociada a ellas- de cada medicamento en cada indicación, con cada combinación y con sus respectivas alternativas terapéuticas. El desconcierto dinámico con los precios (imprevisibilidad, los cambios que induce en ellos la aparición de nuevos medicamentos, el carácter casi efímero que pueden tener como consecuencia las estimaciones de coste-efectividad) complica aún más estas estimaciones. Sí se ha estimado, por el contrario, su alto impacto presupuestario con las indicaciones aprobadas, de la forma aproximada que ha permitido el conocimiento menos incompleto de los pacientes en estadios más avanzados de la enfermedad que el de los infectados recientes y en etapas iniciales de su evolución natural. En este caso, el peso del binomio coste-efectividad/impacto presupuestario parece situarse, y a diferencia de otros medicamentos, en su alto impacto presupuestario. Si estuviesen basados en valor, ¿estarían justificados los precios con que salen al mercado? ¿Qué desplazan? ¿Cuál es su coste de oportunidad?

Si se tienen en cuenta, por un lado, las nuevas autorizaciones de otros grupos de medicamentos, como los del cáncer o los huérfanos, a menudo con poca información sobre eficacia y seguridad, su altísimo coste y su valor terapéutico añadido bajo, insignificante en algunos casos, y, por otro, las formas como se está decidiendo financiar los medicamentos en España a medida que se autorizan y al ritmo al que se autorizan, ¿cuál es el riesgo de crear silos con ellos? ¿Se puede estar estimulando una competitividad malsana entre asociaciones de pacientes con diferentes enfermedades?, o, peor aún, ¿hay riesgo de priorizar más sobre la base de los mensajes de los medios de comunicación que en resultados?

¿Hay conjuntos de opciones regulatorias más eficientes, solventes y sostenibles aplicables en el Sistema Nacional de Salud, que, como el conjunto conformado por el diálogo tripartito, la aprobación adaptativa, los contratos de riesgo compartido, las aproximaciones a los precios basados en valor, utilizan otros países? ¿Y si la vida sigue igual? ¿Se está ofreciendo información completa, rigurosa y contrastada a la sociedad sobre estos nuevos medicamentos?

Pasen, lean y, si lo desean, opinen, utilizando el formulario que aparece al final de cada contribución. Las respuestas a tantas preguntas no son inequívocas ni claras ni permanentes, pero sí ayudan a plantear más claramente los modos de abordarlas.

Carlos Campillo Artero
Editor

Novedades en la hepatitis C. Cada vez más cerca de la erradicación de la enfermedad

Miquel Bruguera
Hospital Clínic, Barcelona
Email: BRUGUERA@clinic.ub.es

La hepatitis C es la primera causa de enfermedad hepática grave, cirrosis y trasplante hepático en nuestro país y en los de nuestro entorno geográfico. La preocupación por la hepatitis C es relativamente reciente por diversas razones. El virus no se descubrió hasta finales de 1989, la mayoría de infecciones agudas pasan desapercibidas y al paciente se le diagnostica en una fase muy avanzada de la enfermedad, quizás 30 años tras el contagio o de manera fortuita en fase asintomática. No nos dimos cuenta de la gravedad potencial de la enfermedad hasta los años sesenta del siglo pasado, cuando había transcurrido mucho tiempo desde que la infección se diseminó como consecuencia de maniobras médicas, como las transfusiones o el uso de materiales de inyección no desechables, y a causa de la epidemia de drogadicción intravenosa de los ochenta en nuestro país, lo que produjo que la cifra de enfermos con cáncer de hígado y con cirrosis descompensada que necesitaban trasplante de hígado fuese aumentando progresivamente. Con medidas de higiene hemos reducido la incidencia de la enfermedad, aunque nunca habíamos tenido tantos enfermos graves a consecuencia de la infección.

Actualmente sabemos que la enfermedad causada por el virus de la hepatitis C progresa siempre, más lentamente si la infección se ha adquirido en la juventud, en las mujeres y en los abstemios, o con mayor rapidez a cirrosis en los que consumen alcohol y en los coinfectados por el VIH.

Hasta hace un par de años, el tratamiento que hemos administrado, basado en interferón, había conseguido curar la infección en no más del 50% de los casos tratados y causaba efectos adversos muy notables. En los dos últimos años, varias compañías farmacéuticas han puesto en el mercado moléculas sintéticas con una acción antivírica directa, muy bien toleradas y con las cuales el tratamiento es más corto. Con estos fármacos se consigue la curación de la enfermedad crónica, lo cual permite en la mayoría de los casos, si los pacientes se tratan antes de que desarrollen cirrosis, una regresión de las lesiones, y la recuperación de la integridad del hígado en casi un 100% de los no cirróticos y entre un 80 y un 90% de los que tienen cirrosis sin necesitar interferón.

El único inconveniente grave de estos medicamentos es su precio, un hecho que ha determinado que la autorización de su uso en la práctica clínica se haya retrasado demasiados meses en relación con su autorización técnica, una situación que ha cambiado hace apenas un mes por la presión mediática y de las asociaciones de pacientes. El precio de un tratamiento es realmente elevado, pero se contrapone con los beneficios para el enfermo y el sistema, que se ve aligerado de una carga asistencial muy pesada y costosa cuando la enfermedad alcanza su etapa final y por la mayor actividad económica que realizan los que dejan de estar enfermos.

La incapacidad de sintetizar una vacuna que evite la infección nos ha dejado como único método de lucha contra el virus de la hepatitis C su eliminación con medicación específica en los que ya están infectados. Se deberá conseguir que las compañías farmacéuticas involucradas no aspiren a obtener ganancias abusivas y contribuyan generosamente a ampliar la capacidad de luchar contra el virus de los que carecen de recursos para adquirir los medicamentos si queremos erradicar la infección.

Los nuevos medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C

Mercedes Martínez Vallejo
Consejera Técnica
Subdirección General de Calidad de Medicamentos y Productos Sanitarios Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad
Email: mmartinezva@msssi.es

Mis primeros recuerdos sobre los nuevos tratamientos para la hepatitis C datan del año 2010 y la impresión que tengo es más tendenciosa que basada en la economía de la salud y en la evidencia científica, en lo que se refiere al acceso al mercado de estos nuevos fármacos.

Si bien los resultados eran relevantes en términos de respuesta viral sostenida, por encima del 60% y cercano al 100%, según el principio activo, no se disponía de datos maduros sobre variables de resultado final relacionadas con supervivencia o mortalidad, ni con evitación de eventos. Otro hecho paradójico era la duración limitada del tratamiento: tres, seis o doce meses, lo que ampliaba el nivel de incertidumbre sobre el resultado final.

Por otro lado, el coste aspirado resultaba desmesurado y el impacto que podría provocar teniendo en cuenta la epidemiología de la enfermedad, inasumible o asfixiante para un sistema sanitario público.

Tampoco lo recuerdo como una innovación disruptiva, como se quiere hacer creer ahora, ya que desde el punto de vista químico, la molécula es un inhibidor de proteasa viral, mecanismo de actuación ya descubierto hace muchos años, eso sí, para otro virus distinto, aunque con ciertas similitudes, el virus de la inmunodeficiencia humana.

Lo que sí me impresionó fue advertir “el prestigio de la hiperespecialización” en medicina, y conocer la fluctuación de las más de quinientas empresas biotecnológicas en el mundo, en el mercado de valores NASDAQ.

Para mí estos recuerdos son la antesala de las vivencias actuales con los nuevos tratamientos para la hepatitis C. Me preocupa el hecho de que alguien pueda llegar a confundir el valor social de un medicamento con la esgrima de un colectivo afectado puesto por pantalla.

Disponemos ya de nueve fármacos aprobados para precio y financiación en nuestro Sistema Nacional de Salud. Cuanto menos, el escenario será propicio a medio y largo plazo para los ejercicios económicos en relación con variaciones de precios, mecanismos de compensación, estrategias coste-efectividad y para la evaluación de resultados. Cuanto más, el beneficio que obtengan con los nuevos tratamientos los pacientes afectados, que ojalá se maximice, pues se trata del principal objetivo. La carga socio-sanitaria de la enfermedad transmisible es elevada, no sólo desde el punto de vista individual, sino también colectivo, por las externalidades negativas que genera.

Francesc Cots
Parc de Salut Mar, Barcelona
Email: fcots@parcdesalutmar.cat

Asumo que estamos ante una más de las muchas revoluciones que han provocado cambios en la distribución de la enfermedad que debe ser atendida en un hospital. Al igual que el SIDA en su momento, e incluso los ingresos por úlcera gástrica relacionada con Helicobacter Pylori, ha reducido el número de contactos hospitalarios gracias a tratamientos farmacológicos combinados que han modificado la historia natural de la enfermedad, la medicación para hepatitis C cambiará drásticamente el número de pacientes atendidos en los próximos años.

En este caso el juego se dirime en la contraposición del coste del nuevo tratamiento frente a su efectividad medida como el coste ahorrado en el tratamiento de la evolución de la enfermedad, en forma de cirrosis, hepatocarcinoma y trasplante hepático; y todo ello con una calidad de vida mucho mejor. Pero ¿lo tenemos todo en cuenta? Cuando se trata de una revolución terapéutica como la que se avecina, debemos tener en cuenta también el volumen de oferta estructural que debe ser reformulada en un tiempo muy corto. Y con ello me refiero a que un colectivo profesional importante verá claramente reducida su cartera de servicios: se reducirán los trasplantes de forma notoria, la evolución a cirrosis también se reducirá, el volumen de actividad para ajustar y seguir el tratamiento actual de Interferón combinado no tendrá tampoco nada que ver con la situación futura. Estamos ante una caída importante de la actividad ambulatoria de los hepatólogos (visitas, pruebas y hospitales de día) y también de los ingresos para la mayor parte de la cartera actual de servicios de la subespecialidad de hepatología.

La pregunta es: si no se reduce la oferta instalada a la misma velocidad que se reduce la demanda gracias a los nuevos tratamientos farmacológicos, ¿podemos restar en el ACE el coste de los tratamientos evitados? Y ello nos lleva a la segunda pregunta: ¿alguien se atreve a pensar que la contratación y organización profesional de una subespecialidad como la hepatología se comportará como un coste variable cuyo coste medio se mantiene cuando se reduce la actividad? Si algo tenemos claro en nuestro sistema hospitalario es que el personal y, aún más, una organización profesional, es un coste fijo y, por lo tanto, con un coste medio creciente como respuesta a una reducción de la actividad.

En nuestro país, la propia especialidad ha censado unos 600 especialistas y aproxima en 75.000 las altas anuales de su especialidad. Según la AEEH (AEEH, 2015), la causa de enfermedad basal fundamental para el ingreso hospitalario por causa hepática es el virus de la hepatitis C (VHC), con o sin coma hepático, y la cirrosis hepática alcohólica. Los GRD 202 y 205 por causa alcohólica generan no más del 24% de los ingresos actuales. Por lo tanto, entendiendo el posible crecimiento de causas de enfermedad hepática por causas distintas al VHC y una parte de no respondedores a los nuevos tratamientos, la situación que entiendo puede producirse supone la reducción del 50% de los ingresos hospitalarios totales. Y todo ello con un impacto directo en el umbral temporal que nos afecta. En este caso, y una vez analizada la alta complejidad de los GRD de estos pacientes, llegamos a una estimación de una estructura instalada similar a la de un hospital de 500 camas de alta complejidad. Su coste estaría en un rango que va de los 150 a los 200 millones de € si se concentrara toda esta actividad en un único centro y teniendo en cuenta los costes asociados a este mix de patologías que podemos encontrar en www.rechosp.org (RECHOSP, 2015). Que la enfermedad disminuya en los términos esperados (hablamos de una nueva revolución terapéutica con impacto súbito en los próximos meses), supone que este coste fijo aflorará inmediatamente como un desequilibrio que debe ser tenido en cuenta por cualquier estudio de impacto presupuestario que se quiera realizar con la intención de ayudar a la viabilidad del sistema sanitario. El problema es que no conozco muchos (o ninguno) que se hayan realizado con esta finalidad.

A corto plazo, el desequilibrio está servido. También es cierto que a medio plazo existe alguna baza que da una salida natural a la situación. La extensión de los cribados de CCR, la obesidad con su afectación hepática y las tasas de alcoholismo, mantendrán el otro 50% de la actividad de la subespecialidad.

En conclusión, debe tenerse en cuenta que el ahorro que se prevea debe contar con el contrapunto de la rigidez de la estructura laboral y de especialidades médicas en nuestro país. Y que si se empieza ya la re-especialización de parte de los hepatólogos de nuestros hospitales en profesionales más generalistas de la especialidad, a la larga, se podrá encontrar un punto de equilibrio.

AEEH (2015). Libro blanco de la hepatología en España. Madrid, Asociación española para el estudio del hígado.

RECHOSP (2015) (página web). Red española de costes hospitalarios (https://www.rechosp.org/rech/cms/es/jsf/index.jsp)

Pere Ventayol
Jefe de sección
Miembro del Grupo coordinador en posicionamiento terapéutico
Servicio de Farmacia, Hospital Universitari Son Espases, Palma de Mallorca
Email: pventayol@gmail.com

Dos momentos son fundamentales en la “vida” del medicamento: aquel en que se decide su precio y aquel en que se establece cuál es su lugar en la terapéutica. Si tenemos en cuenta el caso específico del tratamiento de la hepatitis C, ello adquiere una dimensión que requiere una profunda reflexión.

La difícil situación que ha originado la crisis en el contexto de la economía global ha obligado a los gobiernos de la mayoría de países con sanidades públicas a desarrollar, reforzar e implantar medidas encaminadas a maximizar la eficiencia de las tecnologías sanitarias financiadas por estos mismos. El desarrollo por parte del gobierno español del RDL 16/2012 de 20 de abril recogía tanto la financiación selectiva, como el hecho de basar esta decisión en la evaluación económica (relación coste-efectividad e impacto presupuestario) a través de la Comisión interministerial de precios de los Medicamentos (CIPM), dependiente de la Dirección General de Cartera Básica de Servicios y Farmacia (DGCBSF).

Sin embargo, casi 3 años más tarde, la verdad que aflora es que sigue sin conocerse ni explícita ni implícitamente cuál es el método empleado para la fijación de precios a nivel nacional.

Este tema, no exento de controversia, parece ser que al menos de forma teórica se basa en la aportación de la empresa fabricante al Producto Interior Bruto, el informe de posicionamiento terapéutico (IPT) establecido por el Grupo Coordinador de Posicionamiento Terapéutico (GCPT) y, finalmente, el dosier de valor, entendiéndose por este último el informe farmacoeconómico liberado por el laboratorio licitante para justificar el precio (financiado por el sistema público) pretendido para el medicamento.

Sin embargo, la falta de participación activa, bien por parte del Ministerio de Sanidad a través de la DGCB o el CIPM en el establecimiento de criterios explícitos, por ejemplo, basados en los años de vida ajustados por calidad (AVAC), o bien en una categorización de la aportación de los medicamentos en base a su valor añadido, o ambos, brilla por su ausencia. De igual forma, parece no existir una relación directa entre los IPT liberados (a cuentagotas) por parte del GCPT y la asignación de precios, puesto que estos últimos son liberados independientemente de la existencia de un IPT consensuado por todas las CCAA y, por tanto, definitivo en su fase técnica de valoración de criterios básicos como eficacia, seguridad y, en menor grado, conveniencia.

Así pues, parece que, en ausencia de criterios o de una estructura a nivel micro, meso o macro capaz de valorar o criticar el precio solicitado en función de los datos aportados, el único requisito que marca o fija la determinación de un precio por parte del Ministerio de Sanidad obedece principalmente a la capacidad que tenga el mercado de soportar ese precio y a mantener la determinación de asignar el precio por la técnica de escandallo, en función de los precios asignados en otros países vecinos europeos, como ha venido haciéndose hasta el momento.

En el caso de la hepatitis C, la tormenta perfecta se ha alcanzado en vísperas de un mandato político que parece llegar a su fin, no exento de críticas debidas a los recortes en los pilares básicos sobre los que se fundamenta el estado de bienestar, una presión iniciada por parte de pacientes afectados, mediáticamente sostenida y reforzada y, finalmente, la existencia de un verdadero “rally” de agentes antivirales de acción directa y sus combinaciones libres de interferón, a un coste global que pone en jaque la financiación de los actuales sistemas de salud debido a su alto impacto presupuestario. La existencia de un plan estratégico sobre el tratamiento de la hepatitis C orientado a conocer la magnitud de la infección, establecer una estrategia de tratamiento, articular la organización y el seguimiento y finalmente la investigación y el desarrollo, en el cual no se hace mención alguna sobre las posibilidades de financiación de la misma, y para cuyo fin paralelamente se ha articulado una línea de crédito de 720 millones de euros a 10 años con objetivo finalista, aunque sea sin penalizar en intereses o en el ya abultado déficit de las Comunidades Autónomas, agota la capacidad de asombro, y hace que pongamos en marcha nuestras reservas de estupefacción.

Hepatitis C: new mechanisms required to pay for “cures”?

Jorge Mestre-Ferrandiz
Director of Consulting
Email: jmestre-ferrandiz@ohe.org

Sarah Karlsberg Schaffer
Economist
Office of Health Economics, London
Email: sschaffer@ohe.org

The advent of treatments coming closer to “curing” hepatitis C has opened up an important debate on the “economics of cures”. New drugs that represent effective cures for or significant improvements in the treatment of certain (chronic or infectious) illnesses can provide a life time of health gain for patients. However, high value leads to high demand, which poses budget challenges to payers even if treatments are cost-effective or cost-saving in the long term. In other words, an (un)affordability issue arises because the costs are borne immediately by payers and, through co-payments, by patients, whereas the benefits for those patients, and for society generally, accrue over a lifetime.

In the US private insurance market, the problem is exacerbated by the fact that many people switch insurance providers throughout their lifetimes. As a result, the insurer that pays the price for a cure may be different to the insurer that reaps the long-term benefits of lower health care costs later on, further distorting incentives to provide coverage for cures.

Understanding the concerns of health care payers is crucial to moving forward with developing policy solutions so that the patient and societal benefits of curative therapies can be realised. The question is not whether to pay, but how to pay (Philipson and von Eschenbach, 2014). If breakthrough treatments for Alzheimer’s disease or diabetes, for example, become available, payers worldwide are likely to be faced with similar affordability issues to those associated with the launch of recent hepatitis C treatments. Another notable therapeutic area is gene therapy, where advancements have the potential to significantly improve outcomes for individuals affected by inherited disorders, such as haemophilia and cystic fibrosis.

It is therefore timely and important to explore potential payment mechanisms to address the budget impact issue and possible ways for payers to internalise long-term savings. It is key that payers/health care systems send the right signals to companies investing in research and development. For years, payers have voiced disappointment at incremental innovation, arguing that they want breakthroughs. However, much of the reception for breakthroughs in hepatitis C treatments has been negative.

Various potential solutions to fund curative therapies have been proposed:

“Annuities”: payment in instalments, possibly continuing beyond the treatment period and related to outcomes achieved, rather than paying the full price up-front (Gottlieb and Carino, 2014).
Credit market solutions: akin to mortgages and student loans, where the government (or another third party) issues loans to payers (Philipson and von Eschenbach, 2014).
Health currency: “HealthCoins”, whose value depreciates over time, could be traded among insurers as patients switch between them. The aim is to compensate one payer for covering the cost of a cure that benefits another through the improvement of the patient’s health (specific to US) (Basu, 2015).

In choosing between these three (or other) options, we need to:

ensure there are appropriate long-term R&D incentives,
balance the short-term payer affordability issue,
without excessive bureaucracy.

We (and others) are working on exploring the options.

Basu A (2015). Financing cures in the United States. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res;15(1):1-4

Gottlieb S, Carino T (2014). Establishing new payment provisions for the high cost of curing disease. Washington DC, American Enterprise Institute Research(http://www.aei.org/publication/establishing-new-payment-provisions-for-the-high-cost-of-curing-disease/; accessed 31 March 2015).

Philipson T, von Eschenbach AC (2014). Medical breakthroughs and credit market. Forbes 07/09/14
(http://www.forbes.com/sites/tomasphilipson/2014/07/09/medical-breakthroughs-and-credit-markets/; accessed 29 March 2015)

Hepatitis C, negociaciones de precios y otras inflamaciones

Beatriz González López-Valcárcel
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
Email: beatriz.lopezvalcarcel@ulpgc.es

Ricard Meneu
Fundación Instituto de Investigación en Servicios de Salud
Email: ricard.meneu@gmail.com

La aparición para tratar la hepatitis C de Sovaldi, considerada una innovación disruptiva de alta eficacia y limitados efectos adversos, ha desencadenado una llamativa atención mediática y social hacia una enfermedad de la que hasta entonces ni había registro de pacientes, ni propuestas de cribados poblacionales. En plena inflamación social, conviene contemplar el caso con las lentes de la economía de la salud.

Sovaldi ha llegado el primero en una apretada carrera con al menos otros cuatro medicamentos con eficacia y toxicidad similares pisándole los talones (Kolchinski, 2015). Esta mera amenaza debería ser un arma potentísima en la negociación de precios y financiación, dado el interés por hacer caja antes de ser destronado. Asistimos a un virulento juego de estrategia entre las compañías oligopolistas y los compradores de los servicios nacionales de salud, con un poder monopsónico grande pero frágil. El negociador público podría amenazar con “esperar un poco” hasta nuevas comercializaciones, negociar precios secretos -para evitar el contagio de un precio bajo- y revisables. Por su parte, las farmacéuticas azuzarían a los pacientes y la sensibilidad social. Pero la opinión pública no culpará del mismo modo a las empresas por sus precios abusivos que al gobierno por “desamparar” pacientes.

Alguna obviedad clara sobre el ratio de coste-efectividad incremental (ICER), también de esos antivirales, es que depende del precio que se pague por ellos, así como que depende, y mucho, del estadio de la enfermedad. Cuando está debutando, sin deterioro hepático (F0) y pueden pasar una o dos décadas hasta que la fibrosis hepática empeore significativamente, la opción más coste-efectiva posiblemente sea esperar. Porque las alternativas del análisis coste-efectividad no son tratamiento “viejo” vs “nuevo” ahora, sino tratamiento nuevo ahora o dentro de unos años, cuando el precio haya caído y la efectividad haya aumentado.

Porque aun peor que pagar precios disparatados por AVAC ganado pueden ser las consecuencias de la decisión de “asilar” la hepatitis C, creando un fondo de financiación específico finalista, pues la opción del silo es extremadamente peligrosa. Al erigir a la hepatitis C por encima del resto de problemas de salud y reservar partidas específicas del presupuesto público para transferir a determinados fabricantes, se está creando un pésimo precedente, como demuestra la velocidad con que vendedores de tecnología médica y otros grupos de interés ya han empezado a demandar silo propio.

Ahora que el Reino Unido empieza a reconsiderar sus silos para el cáncer (Cooper, 2015), en España se soslaya la evaluación económica de las nuevas tecnologías sanitarias. Además, a diferencia del cáncer (regla de rescate, en los tratamientos oncológicos hay que actuar contrarreloj), en la hepatitis C el juego es a favor del reloj; según el plan estratégico, en torno al 20% de los que entran en contacto con el virus se curan espontáneamente, y en España podría haber medio millón de personas con anticuerpos. Una mina para las farmacéuticas, admirables por su capacidad para convertir una determinada enfermedad en la quintaesencia de los problemas de salud del país y merecedora de silo propio.

Los antivirales directos tienen un gran potencial de ganancia de salud y posiblemente sean coste-efectivos para determinadas indicaciones, pero necesitamos más que nunca buenos negociadores públicos y coordinación, para que las urgencias inducidas no lleven a medidas que empeoren la salud. Ni la nuestra ni la ya bastante delicada del sistema sanitario.

Cooper C (2015). Cancer drugs fund: life-extending drugs to be denied to NHS patients in England as fund overspends. The Independent 12/01-15(http://www.independent.co.uk/life-style/health-and-families/health-news/cancer-drugs-fund-lifeextending-drugs-to-be-denied-to-nhs-patients-in-england-as-fund-overspends-9973957.html)

Kolchinski P (2015). Hepatitis C Commercial Game Theory. Xconomy 01-01-15 (http://www.xconomy.com/national/2015/01/01/hepatitis-c-commercial-game-theory/)

Antoni Gilabert Perramon
Gerente de Farmacia y del Medicamento
Servei Català de la Salut
Email: tgilabert@catsalut.cat

El acceso a la innovación farmacológica y su sostenibilidad es uno de los retos que deben afrontar todos los sistemas públicos de salud. En este sentido, los nuevos medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C son actualmente el paradigma de este reto. Para ello, cualquier abordaje que tienda al reduccionismo y a tirar de las fórmulas tradicionales difícilmente va a poder aportar soluciones. Instalarse únicamente en el deseo de tratar a los pacientes no es garantía de éxito. Se hace necesario adoptar los mecanismos pertinentes para que este acceso sea real y a la vez posible. Es decir, el reto es el “cómo” más que el “qué”. Y la pregunta debería ser: ¿Cómo podemos mejorar los resultados en salud de los tratamientos de la hepatitis C de la forma más coste-efectiva?

En mi opinión, la fórmula para resolver la pregunta tiene tres pasos que deben darse en este orden: 1) definir claramente los criterios de uso de cada uno de los tratamientos para cada una de los genotipos y grados de fibrosis a partir de una evaluación basada en la eficacia y seguridad comparada que incluya el análisis coste-efectividad incremental, así como su impacto presupuestario, 2) establecer un sistema de registro y seguimiento de los tratamientos que permita monitorizar la efectividad en condiciones reales de uso, y 3) asegurar los recursos económicos para hacer frente a los tratamientos que cumplan los dos elementos anteriores introduciendo nuevas formas de financiación que huyan del coste unitario para centrarse en un pago por resultados que permita compartir el riesgo tanto financiero como de éxito terapéutico.

Insisto en el orden de los elementos, ya que éste es clave para poder garantizar el concepto de inversión de los recursos destinados, en lugar de contemplarlo como un gasto. “Los gastos se recortan, las inversiones se financian”. Por lo tanto, para invertir hay que asegurar, primero, los criterios de uso y, después, los resultados en salud de forma que podamos conocer la efectividad real de los tratamientos y poder rendir cuentas a partir de la relación coste-efectividad resultante en términos de retornos de inversión a todos los ciudadanos que con sus impuestos financian el sistema sanitario.

A partir de ahí, podremos abordar el siempre difícil tema de los recursos económicos, su origen y su distribución. En este sentido, personalmente soy partidario de un sistema de financiación de la sanidad basado en aportar los recursos en función del impacto presupuestario de las nuevas incorporaciones en la cartera de prestaciones según su relación coste-efectividad, más que de generar fondos finalistas para un determinado tratamiento o enfermedad. Dicho esto, el abordaje financiero debe ser multifactorial, combinando las estrategias de precio con los acuerdos de riesgo compartido, tanto financieros como basados en resultados clínicos. Pero, sobre todo, respetando las reglas de juego de un SNS donde quien paga son las CCAA y, por lo tanto, es a ellas a quien deben revertir las condiciones de financiación acordadas. De otro modo podríamos llegar a una situación paradójica en la cual “uno invita, otro paga y el que invita se queda el cambio”.

La precariedad de los instrumentos de incorporación de medicamentos y fijación de precios del SNS al desnudo

Salvador Peiró
Área de Investigación en Servicios de Salud
Centro Superior de Investigación en Salud Pública, Valencia
Email: peiro_bor@gva.es

Los nuevos tratamientos para la hepatitis C (HC) han hecho más cosas que “curar” pacientes e incrementar el gasto. Han puesto al desnudo la precariedad de los mecanismos de incorporación de nuevos medicamentos y el establecimiento de sus precios en el SNS. También, la extrema torpeza (e insensibilidad ante la enfermedad y el dolor) de sus dirigentes, que sólo han respondido a la combinación de presión mediática y cercanía electoral. Y con una solución parcial y a corto plazo.

Pero quizá, lo importante es dar pistas de por dónde seguir. Empezando por los comités de expertos. Imprescindibles. Y no sólo para la HC. Mejor convocarlos antes que después de generar una situación caótica. Planes. Por supuesto. Hace muchos años que deberíamos tenerlos (y para muchas cosas). Pero hay que recordar que un plan no es sólo un algoritmo de tratamiento. Incluye las estrategias de protección de riesgos, de prevención primaria, de cribado (¿selectivo? ¿a qué grupos? ¿cómo?). Y la producción del conocimiento científico para que esos planes estén basados en algo más que opiniones.

Modificar los mecanismos de estimación del valor de un medicamento y de fijación de su precio. Por supuesto. Pero esto no va de ahora. Ni de HC. Ni se ha solucionado con un crédito de 700 millones. Necesitamos organismos con alta capacidad científica, con reglas claras, razonables, trasparentes. Basadas en la efectividad marginal, la razón coste-efectividad y el impacto presupuestario. También aquí habrá que producir el conocimiento necesario para tomar estas decisiones. Decisiones que también requieren participación ciudadana y de los pacientes. Y, también, desarrollar mecanismos que mejoren la posición del comprador ante un oferente monopolista. Incorporar las incertidumbres existentes a estas negociaciones (riesgos compartidos). Cambiar cuando el conocimiento lo aconseje (aprobaciones adaptativas). Siempre, negociar mejor. También, entrar alguna vez en ese sistema de financiación autonómico que enfrenta a quienes aprueban nuevas incorporaciones y sus precios con quienes tienen que afrontar su coste (en un sistema exhausto tras años de “austeridad”), generando agendas ocultas que retrasan el acceso a tratamientos efectivos.

Y algo de responsabilidad. La forma en que socialmente hemos “solucionado” el problema de los nuevos tratamientos para la HC no es una solución. O sólo es una solución para los pacientes con HC (que sin duda importa) y para los querían salir del barrizal en que ellos solos se habían metido. Pero sólo sirve hasta el siguiente nuevo fármaco.
Los comentarios sobre la noticia:

toni (toni / 23/04/2015 19:14:37)
Con resultado de fibroscan de 15 kpa, f4, porque no se me da el tratamiento?

Ventanas abiertas (Eusebi Castaño / 21/04/2015 09:11:15)
Deliciosa lectura. Aire fresco para ventilar después de un invierno pesado. Sólo queda esperar que quienes se lo tendrían que leer se lo lean. Enhorabuena a editores y autores.

Momentos de oportunidad (Pep Fusté / 09/04/2015 16:34:40)
Enhorabuena por la iniciativa de tratar el tema en el Boletín y recopilar estas aportaciones que deberían ayudar a serenar la toma de decisiones (que no dilatar).
Pero la oportunidad del caso no debe marchitarse en el momento actual (cuantos tratamos, quien paga y quien corre/asume el riesgo sobre las incertidumbres), sino que debemos mantener suficiente motivación para la evaluación ex-post: con registros, con resultados, con costes, con impacto organizativo… para saber negociar mejor, dinamizar los procesos de toma de decisión y trasladar los riesgos futuros convenientemente en los momentos presentes.

EASL 2015: ¿Es posible erradicar la hepatitis C en el mundo?

Fuente: gTt-VIH

Un simposio celebrado durante el congreso centró su atención en las posibilidades de erradicar la infección y las barreras que habría que superar para ello

Miguel Vázquez – 06/05/2015

Los nuevos fármacos de acción directa (DAA) para tratar la hepatitis C tienen una elevada eficacia y son mucho más tolerables que las opciones terapéuticas disponibles con anterioridad, por lo que suponen una posibilidad de curación para muchas personas que, hasta la fecha, no podían aspirar a curarse de la infección. Precisamente esta elevada eficacia pone sobre la mesa una gran pregunta: “¿Es posible erradicar la hepatitis C del planeta?”. En el Congreso Internacional del Hígado (EASL 2015), celebrado recientemente en Viena (Austria), los doctores Antonio Craxi (Italia), Angelos Hatzakis (Grecia), Alfredo Alberti (Italia) y Jake Liang (EE UU) reflexionaron sobre qué obstáculos que habría superar para lograr este objetivo.

La buena noticia es que se cumplen varios de los requisitos que se consideran fundamentales para erradicar el VHC, como es la ausencia de reservorios animales (es decir, que el virus no puede sobrevivir más que en el ser humano) o que, tal y como se ha mencionado, por primera vez se dispone de una medicación eficaz y fácil de utilizar para tratar esta infección. Sin embargo, por delante quedan muchos retos a superar, empezando por el elevado porcentaje de personas que ignora que tiene la infección, la falta de infraestructuras sanitarias en muchos de los países más afectados o el elevado precio de los fármacos.

Los participantes en el simposio dejaron evidente de forma clara la necesidad de mejorar los métodos de cribado, diagnóstico y vinculación con el sistema sanitario al exponer la cascada de tratamiento de EE UU, que refleja que apenas el 9% de todas las personas con hepatitis C crónica consigue curar la infección (ver tabla)

Tabla cascada

Para aumentar la eficacia del tratamiento y curar al mayor número posible de personas, parece claro que las estrategias de actuación deberían optimizar todos los pasos de la cascada de tratamiento. No obstante, las características de la epidemia en cada país constituyen una variable que también hay que tener en cuenta para alcanzar el objetivo. Como no podía ser de otro modo, la economía también es un factor a tener en cuenta a la hora de detectar dónde es más necesario concentrar los esfuerzos.

Así, a pesar de que en conjunto los países desarrollados presentan unas tasas de diagnóstico que en general oscilan entre el 30 y el 60% (aunque Australia y Suecia superan el 80%), la situación es mucho peor en los países con menos recursos, donde las tasas de diagnósticos suelen situarse por debajo del 20% (como es el caso de Egipto, Turquía o Brasil). A todo esto hay que sumar que muchos de estos países con menos recursos son precisamente los que albergan una mayor población de personas infectadas por el VHC.

Al realizar una estimación del esfuerzo necesario para conseguir la eliminación de la hepatitis C (determinada como una reducción en la prevalencia superior al 90%) para el año 2030, se determinó que sería necesaria una tasa de tratamiento del 10% anual. Esto significa que la mayor parte de los países necesitarán multiplicar de 3 a 5 veces su tasa actual de diagnósticos y tratamientos.

Así, en términos relativos, Dinamarca es uno de los países que más debe aumentar sus esfuerzos para alcanzar esa reducción mayor del 90% en las infecciones (tendría que multiplicar por 16 su tasa anual de tratamientos), aunque el pequeño tamaño de la epidemia en ese país supone que únicamente debería tratar unas 1.500 personas al año si quiere alcanzar el objetivo de eliminación para 2030. Por su parte, Francia y Alemania ya tienen una tasa relativamente elevada de provisión de tratamiento, por lo que alcanzar el objetivo le supondrá duplicar sus esfuerzos actuales (para tratar aproximadamente a unas 20.000 personas al año). Por su parte Brasil, ya mencionado, es uno de los países que más esfuerzo tendría que realizar para alcanzar este objetivo, ya que necesitará tratar a unas 120.000 personas al año (lo que significa multiplicar por más de 14 su tasa actual).

Los modelos matemáticos presentados determinan que el aumento de la eficacia del tratamiento y de su cobertura también traen consigo una importante reducción en la morbimortalidad de la población con hepatitis C crónica. Por otro lado, aumentar el número de personas tratadas y curadas traerá consigo un efecto preventivo que reducirá la incidencia de la infección.

No obstante, los expertos que expusieron estas conclusiones en el congreso coinciden en que la principal barrera para la ampliación del tratamiento es el coste de los fármacos, por lo que la reducción de su precio podría hacer que los programas de cribado a gran escala sean posibles en el futuro cercano. En este sentido, se apuntó que la trayectoria observada en el caso de los tratamientos antirretrovirales en los países pobres (que pasaron de suponer 10.000 dólares por paciente y año a reducirse a unos 100 dólares por paciente y año) podría ser un modelo a seguir también en el caso de la hepatitis C. Pero para ello es necesario contar con una sólida voluntad política y social que permita acometer una reforma importante en los mecanismos de fijación de precios.

Sin embargo, en el simposio también se apuntó que para conseguir eliminar el virus completamente en determinados grupos de población donde la hepatitis C es hiperendémica, como sería el caso de las personas usuarias de drogas inyectables (UDI), es posible que sea necesario disponer de otras herramientas complementarias, como las vacunas preventivas del VHC.

Entre los argumentos ofrecidos por los partidarios de la vacuna es que esta intervención ha sido la única que hasta la fecha ha permitido erradicar una infección, la viruela (y ha llevado prácticamente a su desaparición también a la poliomelitis).

No obstante, existen obstáculos propios también para el desarrollo de vacunas, como el hecho de que el VHC presenta una gran variabilidad genética que le puede ayudar a eludir las respuestas inducidas por la vacuna. Además, no existe una idea bien definida de qué se consideraría una inmunidad protectora y los modelos de prueba resultan problemáticos.

A su favor cuenta el hecho de que se dispone de prueba de concepto (es decir, se sabe que hay personas capaces de curar la infección de forma natural, lo que indica que existe una respuesta inmunitaria eficaz). Además, el campo de las vacunas ha experimentado un gran avance, lo que infunde esperanzas de que puedan resolverse los problemas ya mencionados. De hecho, ya se están probando vacunas contra el VHC en humanos (véase La Noticia del Día 16/01/2013).

En todo caso, los expertos también consideran que, de disponerse de una vacuna contra el VHC, probablemente su uso sólo sería coste-efectivo en determinadas poblaciones especialmente vulnerables (como sería el caso de los usuarios de drogas intravenosas), mientras que la vacunación de la población general solo resultaría coste-efectiva en las zonas del mundo donde existe una elevada incidencia de infecciones.

Por último, se destacó que, al igual que ocurre en el caso del VIH, el disponer de tratamiento eficaz no debería ser un impedimiento para que la iniciativa de desarrollar una vacuna preventiva ocupe una posición destacada en la agenda de salud pública mundial.
Referencia: Clinical Symposium – Towards HCV eradication. 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), Vienna, Austria. Friday 24 April 2015. Hall D.

Evolucion Hepatitis C

https://www.scribd.com/embeds/264675034/content?start_page=1&view_mode=scroll&show_recommendations=true

La hepatitis C y la crisis en España por la falta de acceso público a nuevos medicamentos

Un poco confuso este video, dónde en principio se cuestionan varios aspectos de la fisiopatologia de la enfermedad, la prevalencia del problema, la efectividad de los medicamentos, los métodos diagnósticos, para luego reclamar por el coste de los mismos, y su acceso universal. Pero sin dudas pone de relieve, el problema al que se está enfrentando el mundo entero, ante éste virus descubierto en 1989, y gracias a la prensa. (hay muchos más videos en youtube de la fatalidad de esta enfermedad), nos encontramos ante una pandemia, tan grave, o más que el propio SIDA.

Published on Jan 19, 2015

Pedro Riba – Luces en la Oscuridad

Manuel Martín, Doctor en Medicina, especializado en medicina familiar y comunitaria, máster en salud Pública y presidente de la Federación de Asociaciones p ara la Defensa de la Sanidad Pública. En España, unas 50.000 personas están diagnosticadas de hepatitis C, aunque se calcula que hay unas 800.000 personas infectadas por el virus. En este sentido, en el país existe una crisis social provocada por la aparición de un nuevo tratamiento contra el virus de la Hepatitis C, y que el Ministerio de Sanidad ha aprobado a un precio claramente excesivo y al que no pueden acceder miles de personas afectadas.

En pacientes con fibrilación auricular paroxística (FAP), ¿cuál es el tratamiento indicado para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica?

En pacientes con fibrilación auricular paroxística (FAP), ¿cuál es el tratamiento indicado para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica?

03/10/2008

Asumimos que se trata de un paciente de mediana edad con FAP aislada sin cardiopatía asociada.

La pregunta que se plantea es sobre la utilización de un tratamiento antiagregante o anticoagulante para la prevención de la enfermedad tromboembólica.

Paciente	Intervención	Resultados
Paciente con FAP sin cadiopatía asociada	Tratamiento antiagregante, tratamiento anticoagulante o placebo	Episodios tromboembólicos Efectos secundarios Hemorragias

Tipo de estudio más apropiado: ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica.

Resumen de la evidencia

Cabe hacerse una pregunta previa al planteamiento terapéutico. Se trata de valorar el riesgo que tienen estos pacientes de desarrollar episodios tromboembólicos y conocer si ese riesgo es menor o igual al que tiene una fibrilación auricular permanente.

A este respecto, en algunas publicaciones se encuentra un riesgo menor de enfermedades tromboembólicas en los pacientes que tienen una FAP con respecto a la FA permanente(1-4) y sin embargo en otros se encuentran riesgos similares (5-7). De cualquier forma, las conclusiones de unos y otros deben de tomarse con precaución, porque la mayoría de ellos no han sido diseñados para ese fin y también hay discrepancia en los criterios de la definición de FAP.

Además, en estos pacientes, los factores predictores de riesgo embolígeno son la edad, la hipertensión arterial (HTA) y el haber tenido un episodio tromboembólico previo (5).

En cuanto a las opciones terapéuticas, no hemos encontrado ensayos clínicos en los que se comparen diferentes intervenciones, diseñados específicamente para estos pacientes.

La guía NICE asimila la FAP a la FA persistente o permanente, y para los pacientes con FAP menores de 65 años y sin otros factores de riesgo (HTA, diabetes, enfermedades vasculares, etc.) recomienda aspirina de 75 a 300 mg/día si no existen contraindicaciones (8).

La Conferencia ACCP de 2004 también recomienda aspirina, 325 mg/día, para los pacientes de menos de 65 años sin otros factores de riesgo (9). En pacientes de más edad (entre 65 y 75 años), recomienda valorar la aspirina o el tratamiento anticoagulante, dependiendo de si hay o no algún otro factor de riesgo añadido. En los pacientes de mayor riesgo (antecedentes de otros episodios tromboembólicos, mayores de 75 años con otros factores de riesgo o pacientes con insuficiencia cardíaca, valvulopatía), ambas guías (NICE y ACCP) recomiendan tratamiento anticoagulante.

En la misma línea, otros (10)consideran el abordaje de la FAP como si de una FA permanente se tratara y recomiendan la clasificación de riesgo CHADS (11), para la decisión terapéutica entre aspirina y tratamiento anticoagulante, dependiendo de la ausencia o presencia sumatoria de los criterios del acrónimo CHADS (C: congestive heart failure; H: HTA; A: age ³ 75 años, D: diabetes mellitus; S: secondary prevention). Estos autores (10)consideran a los pacientes de bajo riesgo si tienen una puntuación de 0 y recomiendan tratamiento antiagregante con aspirina. Con puntuaciones de 1 o 2, recomiendan individualizar la decisión en cada paciente valorando el tratamiento anticoagulante o la aspirina, y con puntuaciones de 3 o más, directamente el tratamiento anticoagulante.

Pero debemos señalar que la validación de esta escala de riesgo se hizo con personas mayores de 65 años (11),por lo que la aplicación a menores de esta edad debería hacerse con cautela.

Sin embargo, la guía de la American Academy of Cardiology (ACC) (12)distingue una FA aislada («Lone AF») en individuos jóvenes, menores de 60 años y sin evidencia de enfermedad cardíaca o pulmonar, y afirma (después de los estudios pertinentes) que el riesgo de tromboembolia es bajo sin tratamiento y la efectividad de la aspirina en prevención primaria no ha sido bien establecida (valorando beneficios y riesgos).

Además, habría que tener en cuenta los posibles riesgos del tratamiento con dosis bajas de aspirina (de 75 a 325 mg/día) utilizada de forma continua como profilaxis cardiovascular. A este respecto, una revisión sistemática específica sobre el asunto (13) cifra el número necesario a tratar (NNT) de la aspirina a esas dosis en 769 para sangrados mayores.

Respuesta

No existe suficiente evidencia para recomendar o no el tratamiento preventivo de la enfermedad tromboembólica en pacientes con FAP aislada sin otros factores de riesgo.

Las guías clínicas consultadas recomiendan realizar una estratificación del riesgo en función de las características de cada paciente.

La decisión deberá ser individual y compartida con el paciente, asumiendo la incertidumbre en cuanto al riesgo y beneficio.

Bibliografía

1. Wipf JE, Lipsky BA. Atrial fibrillation. Thromboembolic risk and indications for anticoagulation. Arch Intern Med. 1990 Aug; 150(8):1598-603.

2. Fouchard J, Le F, Py A, Guérin F. Isolated atrial fibrillation. The risk of embolism and its prevention. Presse Med. 1992 Jun 27; 21(24):1117-22.

3. Aboaf AP, Wolf PS. Paroxysmal atrial fibrillation. A common but neglected entity. Arch Intern Med. 1996 Feb 26;156(4):362-7.

4. Petersen P, Godtfredsen J. Embolic complications in paroxysmal atrial fibrillation. Stroke. 1986 Jul-Aug;17(4):622-6.

5. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol. 2000 Jan;35(1):183-7.

6. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 1990 Nov 29;323(22):1505-11.

7. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994 Jul 11;154(13):1449-57.

8. NICE. Clinical guideline. Atrial fibrillation. London: National Institute for Clinical Excellence; 2006.

9. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ. Antithrombotic and thrombolytic therapy. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. Chest. 2004;126 (3S);429-56.

10. Podrid PJ. Paroxysmal atrial fibrillation. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.

11. AU Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001 Jun 13;285(22):2864-70.

12. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation).

13. McQuaid K. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med. 2006;119(8):624-38.

Evaluado por:

– Guillermo Cairo. Unidad docente MF y C de Bizkaia.
Guillermo.Cairo@osakidetza.net

– Jesús Torcal. Centro de salud de Basauri. Grupo cardiovascular Papps.
jtorcal@ap.osakidetza.net

Vareniciclina y efectos adversos

Si no fuera porque salió en Clarín, crei que este medicamento ya estaba prohibido. Vareniciclina.

Cuándo están indicados los betabloqueantes en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica?

José María Lobos Bejarano, José Carlos del Castillo Rodríguez
Grupo de Trabajo E. Cardiovascular de la semFYC. Madrid.

ESCENARIO CLÍNICOLa insuficiencia cardíaca (IC) crónica es un síndrome clínico que supone una elevada morbimortalidad a pesar de los significativos avances en el tratamiento farmacológico a expensas de agentes que modulan la respuesta neurohormonal (inhibidores de la de enzima de conversión de la angiotensina [IECA], betabloqueantes [BB] y antagonistas de la angiotensina o la aldosterona). Los BB, clásicamente contraindicados en la IC, han demostrado un beneficio clínico y pronóstico al menos de tanta magnitud como los IECA y en todo caso aditivo a éste, en un amplio espectro de pacientes con IC por disfunción sistólica. Por tanto, actualmente las principales Guías de Práctica Clínica (1) los incluyen como uno de los pilares del tratamiento de la IC crónica. Sin embargo, falta por dar el paso crucial, de los ensayos clínicos y las recomendaciones basadas en la evidencia disponibles al mundo real, donde actualmente existe una gran infrautilización de estos agentes.
BÚSQUEDA DE EVIDENCIAS

Se han revisado los ensayos clínicos con más de 1.000 pacientes y un diseño apropiado (prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego) para evaluar el tratamiento con BB en pacientes con IC por disfunción sistólica (fracción de eyección [FE] deprimida) y objetivos de morbimortalidad. Se han utilizado como descriptores heart failure y β-blockers (β-blocking agents). Se ha revisado la base de datos Medline en Embase.

Se han identificado algunos metaanálisis previos relativamente recientes sobre el efecto clínico de los BB en la IC pero ninguno de ellos llegó a incluir los grandes ensayos con BB y objetivos de morbilidad y mortalidad total, como el CIBIS-II (2) y el MERIT-HF (3), con cerca de 7.000 pacientes entre ambos.

Se han seleccionado un total de seis ensayos, cinco comparando un BB con placebo, además del tratamiento convencional de la IC y uno comparando entre sí dos BB (metoprolol y carvedilol) (tabla 1). Se ha seleccionado para esta revisión el metaanálisis más reciente (que incluye un total de 10.135 pacientes en 22 ensayos, publicados entre 1966 y julio de 2000). No se han incluido para este análisis ensayos sobre disfunción ventricular asintomática ni ensayos que incluyeran pacientes con FE preservada (disfunción diastólica).
VALORACIÓN CRÍTICAComentario

Existe una evidencia amplia y consolidada que justifica sobradamente el tratamiento con BB en la IC sistólica, si bien conviene hacer algunas consideraciones. Hasta el momento, sólo cuatro BB han demostrado resultados favorables en los grandes ensayos (carvedilol, metoprolol, bisoprolol y más recientemente el nebivolol en pacientes ancianos, ensayo SENIORS) en términos de reducción de mortalidad, mientras que otros BB no han mostrado beneficio (4,5). Por tanto, no parece que exista efecto de clase de los BB en la IC como sucede en la cardiopatía isquémica o en la hipertensión arterial (HTA). El BB del que se ha obtenido una mayor evidencia y en mayor número de pacientes ha sido el carvedilol, un BB con unas características especiales como son el bloqueo beta-1 y beta-2 (por tanto, no cardioselectivo) y un bloqueo alfa-1 adicional (efecto vasodilatador periférico) y propiedades antioxidantes (7). Se ha postulado que este triple bloqueo adrenérgico podría ser la base para los mejores resultados clínicos. El carvedilol es el único BB probado en cualquier clase funcional de la IC (de I a IV) incluyendo pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática postinfarto (8).

De hecho, en el ensayo COMET (9), recientemente publicado, el único ensayo que ha enfrentado directamente a dos BB distintos, el carvedilol ha mostrado mejores resultados que el metoprolol (un BB beta-1 selectivo) para reducir la mortalidad por cualquier causa en pacientes con IC sistólica (FE < 0,35 en clase funcional II-IV) en un 34% (riesgo relativo [RR], 0,83, intervalos de confianza [IC] del 95%, 0,74-0,93, p < 0,0017).

Los BB han mostrado beneficio independientemente del grado de depresión de la función sistólica, de la edad o sexo, de la etiología de la IC (isquémica o no isquémica) y de otros tratamientos farmacológicos (ácido acetilsalicílico, IECA, digoxina, diuréticos). Algunas dificultades se han señalado para la implementación de los BB en la práctica clínica real, por ejemplo, que el perfil de los pacientes incluidos en los ensayos es diferente (pacientes mayores y con más comorbilidad en la práctica). Sin embargo, este hecho no debería disuadir al clínico a la hora de decidir administrar este tratamiento, que ha mostrado que su beneficio clínico se extiende a los subgrupos de pacientes mayores de 65 años, a la mujer (representada en más del 20% en los ensayos) y a pacientes de mayor riesgo, como los pacientes diabéticos, que han mostrado un beneficio adicional que los no diabéticos (10).

Un problema real es identificar a los pacientes con una auténtica disfunción sistólica (el 40% de los pacientes con síndrome clínico de IC presentan una FE conservada). Antes del inicio del tratamiento con BB, es necesario documentar mediante alguna prueba objetiva la disfunción ventricular sistólica (FE < 0,40-0,45). Sin embargo la mala accesibilidad de la ecocardiografía desde atención primaria o el retraso en su realización puede dificultar el reconocimiento de estos pacientes.

Adicionalmente, los BB han estado clásicamente «contraindicados» en la IC, debido a su inicial y transitorio efecto inotropo negativo. Esto hace que muchos pacientes empeoren clínicamente al principio (retención hidrosalina, hipotensión, bradicardia).

Los BB exigen una titulación muy cuidadosa de la dosis, lentamente progresiva, con incrementos graduales en función de la tolerancia del paciente (tabla 2). A menudo, el paciente empeora sintomáticamente al principio y requiere ajuste de las dosis de diuréticos y/o IECA. Unicamente el 60-70% de los pacientes de los ensayos alcanzaron la dosis diana de BB. Sin embargo, dosis menores también han demostrado un beneficio significativo, por lo que hay que intentar llegar a la máxima dosis tolerada. Dado que el beneficio clínico y pronóstico es aditivo a los IECA, deberíamos intentar la doble terapia antagonista neurohormonal como tratamiento de base de todos los pacientes con IC sistólica (FE deprimida) que no presenten contraindicaciones formales para el BB (tabla 3).

La bradicardia inducida por el BB no indica toxicidad sino efecto farmacológico. Frecuencias cardíacas entre 50 y 60, en reposo, a menudo son bien toleradas y no debe retirarse el fármaco sólo por esta causa. Si se presenta hipotensión durante la titulación del BB, debe intentar reducirse primero la dosis de IECA. Si aumenta la retención hidrosalina, aumentar la dosis del diurético, antes de valorar la retirada del BB.

Los efectos adversos de los BB a menudo han sido sobreestimados. Con los datos de los ensayos, únicamente la fatigabilidad, mareo-vértigo y la bradicardia han mostrado diferencias significativas respecto al placebo (sólo la bradicardia de forma consistente en los seis ensayos). No se han encontrado diferencias en la incidencia de depresión ni en la disfunción sexual (10).

En España, el uso de BB en la IC sistólica es muy bajo (15%), comparado con nuestro entorno europeo (40%) (11), proporción también distante de ser óptima, dado que el BB debería intentar introducirse con las debidas precauciones sugeridas en los ensayos (titulación cuidadosa de la dosis, paciente estable en situación de euvolemia, etc.) en la gran mayoría de los pacientes con IC sistólica (sin contraindicaciones) a no ser que existan motivos serios (intolerancia, imposibilidad de una titulación y de un seguimiento apropiado o negativa del paciente) para no usarlos. Recientemente ha sido publicado el estudio SENIORS, que demuestra que el tratamiento también es posible y beneficioso en personas mayores de 70 años, tanto con FE deprimida (disfunción sistólica) como con FE preservada (12).En la práctica clínica, en nuestro país, existen dificultades para la generalización del uso de los BB que convierten en una cierta paradoja su escaso uso frente a la cantidad y calidad de la evidencia disponible. El BB debería ser introducido por un médico clínico adiestrado en su uso (cardiólogo, internista, médico de familia) y no necesariamente en el ámbito hospitalario (el paciente debe estar bien estabilizado). Probablemente, el mejor modelo exija una coordinación estrecha entre los profesionales antes citados, incluyendo a la enfermera (controles de tensión arterial [TA] y frecuencia cardíaca [FC]) y al propio paciente (autocontrol diario del peso corporal) (10). En este contexto, está claro que el médico de familia tiene una posición idónea para la introducción y el seguimiento del BB en los pacientes con IC. A la vista de la evidencia acumulada (que incluye ya un número mayor de pacientes en ensayos con BB que con IECA), el médico de familia tiene una responsabilidad inequívoca en este contexto. Se necesita la colaboración estrecha con el cardiólogo o el internista para el comienzo de la terapia, y es muy probable que el tratamiento con BB en la IC ponga de manifiesto los déficit que actualmente existen en dicha coordinación. Pero esto no debería ser un motivo para privar a nuestros pacientes del sustancial beneficio de este tratamiento.

Tabla 1. Principales ensayos con betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca crónica por disfunción sistólica

Estudio	Agente	Gravedad IC	Número de pacientes	Seguimiento medio	Dosis diana	Dosis media alcanzada	Reducción mortalidad global	Reducción hospitalización
US Carvedilol (7)	Carvedilol	Leve/moderada	1.094	6,5 meses	6,25-50 mg/12h.	45 mg	65%^a (p < 0,001)	27% (p = 0,036)
CIBIS-II (2)	Bisoprolol	Moderada/grave	2.647	1,3 años	10 mg/día	7,5 mg	34% (p < 0,001)	20% (p < 0,0006)
MERIT-HF (3)	Metoprolol CR/XL	Leve/moderada	3.991	1 año	200 mg/día	159 mg	34% (p = 0,0062)	18% (p = 0,004)
BEST (4)	Bucindolol	Moderada/grave	2.708	2 años	50-100 mg/12 h	152 mg	No significativo	8% (p = 0,08)
COPERNICUS (6)	Carvedilol	Grave	2.289	10,4 meses	25 mg/12 h.	37 mg	35% (p = 0,0014)	20% (p = 0,002)
SENIORS (12)	Nebivolol	Moderada/grave	2.128	21 meses	10 mg/día		12%^b (p = 0,21)

^a La mortalidad global no fue un objetivo principal definido al comienzo del ensayo.
^b El objetivo principal fue combinado: mortalidad por cualquier causa y hospitalización por causa cardiovascular.

Tabla 2. Dosis de betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca crónica

Agente	Dosis inicio	Titulación	Dosis objetivo
Bisoprolol	1,25 mg/día	2,5, 5, 7,5 mg/24 h	10 mg/24 h
Carvedilol	3,125 mg/12 h	6,25, 12,5/12 h	25 mg/12 h
Metoprolol CR/XL	12,5 mg/día	25, 50, 100, 150 mg/día	200 mg/día
Nebivolol	1,25 mg/día	2,5, 5, 7,5 mg/24 h	10 mg/24 h

Tabla 3. Contraindicaciones y precauciones de uso de los betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca crónica

Contraindicaciones:

Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado.
Asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con hiperreactividad bronquial y que requiere tratamiento con broncodilatadores.
Bradicardia < 50 lpm (sin marcapasos).
Hipotensión sintomática o TA sistólica < 85 mm Hg.
IC desestabilizada.

Precauciones/consideraciones especiales:

Utilizar con precaución en pacientes con EPOC, diabetes en tratamiento insulínico o arteriopatía periférica o depresión ligera.
Los pacientes de especial alto riesgo presentan un potencial beneficio significativamente mayor que los de riesgo intermedio o bajo.
Puede intentarse su uso valorando riesgo/beneficio y con las precauciones debidas en pacientes con hipotensión asintomática (TA < 100 mm Hg sin síntomas clínicos), bradicardia sinusal (entre 50-60 lpm) aunque previsiblemente las dosis toleradas serán bajas.

BIBLIOGRAFÍA

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7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med. 1996;334:1349–1355.

8. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. 2001;357:1385–1390.

9. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M. et al for the COMET Inveatigators. Comparison of Carvedilol and Metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trail (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13.

10. Gheorghiade M, Colucci WS, Swedberg K. ß- Blockers in Chronic Heart Failure. Circulation. 2003;107:1570-1575.

11. Cleland JGF, Swedberg K, Follath et al. The EuroHeart Failure survey programme- a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Eur Heart J 2003; 24: 442-463.

12. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, et al: Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005 Feb;26(3):215-25.

Sobre la gripe A y su tratamiento farmacológico: sentido común y serenidad

Fuente: Pediatria Basada en pruebas. José Cristóbal Buñuel Álvarez.

Ayer saltó la noticia de que España está en tratos para hacerse con “otros tres millones de tratamientos antivirales que se sumen a los 10 que ya están en España“. Quizá sea este un buen momento para hacer una llamada al sentido común y a la prudencia.

El tratamiento farmacológico que se está utilizando para el tratamiento de los casos graves de gripe A es principalmente el oseltamivir. ¿Todos los pacientes con gripe A precisan del mismo?La respuesta es no.

Como ya declaró en su día la directora general de la OMS, la mayoría de casos de gripe A son leves y curan sin tratamiento farmacológico en el plazo de una semana. Sin embargo, más peligroso que el miedo a la gripe A es el “miedo al miedo”. En muchos países del mundo, especialmente los del hemisferio sur en los que es ahora invierno, es posible que esté causando más estragos ese miedo al miedo que el miedo a la gripe A en sí misma.

España dispondrá, si las noticias aparecidas en la prensa son ciertas, de hasta 13 millones de medicación antiviral: una por cada 3-4 españoles. Parece una cifra a todas luces exagerada.

¿Cuales son las indicaciones de tratamiento farmacológico entonces? Los CDC ofrecen información, en español, sobre este tema:

El tratamiento se recomienda para:

Todos los pacientes hospitalizados con casos confirmados, probables o presuntos de la nueva influenza (H1N1).
Pacientes que tengan un riesgo más elevado de sufrir complicaciones por la influenza estacional:

Niños menores de 5 años de edad. El riesgo de sufrir complicaciones graves debido a la influenza estacional es más alto en los niños menores de 2 años de edad.
Adultos de 65 años de edad o más.
Personas con las siguientes afecciones:
- Enfermedad pulmonar crónica (incluida el asma), enfermedades cardiovasculares (excepto la hipertensión), trastornos renales, hepáticos, hematológicos (incluida la anemia de células falciformes o anemia drepanocítica), neurológicos, neuromusculares o metabólicos (incluida la diabetes mellitus);
- Inmunodepresión, incluidas las afecciones causadas por medicamentos o por el VIH;
- Mujeres embarazadas;
- Personas menores de 19 años que reciben tratamiento prolongado con aspirina;
- Residentes de instituciones para ancianos y otros centros de cuidados de enfermedades crónicas.

Estas son las indicaciones de tratamiento antiviral en la actualidad. Es importante también tener en mente, según el mismo documento de los CDC, que los beneficios del tratamiento son mayores cuando se comienza a administrar en las 48 horas que siguen a la manifestación de la enfermedad, de acuerdo con las evidencias de los estudios sobre influenza estacional. A nadie se le escapa la dificultad de realizar un “diagnóstico precoz de gripe A” en las primeras 48 horas de su debut. Por ello es aconsejable y recomendable la disponibilidad de pruebas de detección rápida del virus H1N1. Existen pruebas de detección rápida para la gripe estacional, pero éstas no detectan el H1N1. Es importante disponer de vacuna contra este tipo de virus gripal, pero desde el punto de vista práctico, la disponibilidad de test rápidos de identificación del H1N1 en época epidémica y en pacientes con un cuadro clínico compatible sería de una gran utilidad.

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Antibioticos para la Otitis Media

Articulo Original

Resumen del CRD:

El objetivo de la revisión era identificar subgrupos de niños con otitis media aguda (OMA) en los que sería de utilidad el tratamiento con antibióticos. Los autores concluyeron que los antibióticos son útiles en niños menores de dos años que tengan OMA bilateral, u OMA con otorrea, pero que una actitud expectante parece justificada en la mayoría de los otros casos. La primera conclusión resulta fiable, pero los resultados no apoyan directamente la segunda conclusión.

Tipo de documento
Este informe es un resumen estructurado escrito por revisores del CRD. El original cumple una serie de criterios de calidad establecidos. Desde septiembre de 1996 los resumenes son enviados a los autores para su comentario. La información adicional importante se añade al documento. Se anota como (A:…).

Objetivos de los autores
Identificar los subgrupos de niños con otitis media aguda (OMA) en los que es útil el tratamiento antibiótico y aquellos en los que no lo es.

Intervenciones específicas incluidas en la revisión
Se consideraron susceptibles de ser incluidos los estudios que comparaban el tratamiento con antibióticos con placebo o con la ausencia de tratamiento. Los estudios incluidos comparaban los niños tratados con amoxicilina, con o sin ácido clavulánico, versus placebo, o comparaban el tratamiento inmediato con amoxicilina versus tratamiento diferido; la duración del tratamiento era de 7 o 10 días.

Participantes incluidos en la revisión
Se seleccionaron los estudios que incluían niños de 0 a 12 años con OMA. Los pacientes de los estudios incluidos tenían de 6 meses a 2, 5, 10 o 12 años, y en un estudio tenían de 3 a 10 años; la edad media era de 3,4 años. Aproximadamente el 50% de los niños eran varones, el 50% tenían OMA recurrente y el 33% OMA bilateral.

Resultados valorados en la revisión
Los estudios tenían que informar sobre el dolor y la fiebre para ser aptos. La procedencia de la valoración difería en los estudios incluidos (informe de los padres, valoración del médico) y algunos estudios también informaban sobre otros resultados (p. ej. otorrea, absentismo escolar, consumo de analgésicos o complicaciones). El resultado principal de la revisión era la evolución prolongada de la OMA, definida como dolor, fiebre (superior a 38 grados C) o ambos en el día 3 al 7. Los resultados secundarios eran fiebre en los días 3 al 7, dolor en los días 3 al 7 y complicaciones.

Diseño de los estudios incluidos en la revisión
Se consideraron aptos para ser incluidos los ensayos clínicos controlados (ECC).

¿En qué fuentes se realizó la búsqueda para identificar los estudios primarios?
Se consultaron PubMed, EMBASE, la biblioteca Cochrane y publicaciones de simposios internacionales sobre avances recientes en otitis media.

Análisis de la validez
Los revisores comprobaron los datos obtenidos en cuanto a su homogeneidad, verosimilitud, integridad de la aleatorización y seguimiento; algunos trabajos fueron consultados y resueltas las dudas a través del contacto con el investigador del ensayo o el estadístico. Los revisores valoraron todos los ensayos teniendo en cuenta el uso de métodos de aleatorización adecuados, grado de seguimiento, y enmascaramiento del investigador, paciente y cuidador.

¿Cómo se tomaron las decisiones sobre la idoneidad de los estudios primarios?
Se contactó con los investigadores primarios de todos los ensayos clínicos seleccionados y aquellos en los que surgían dudas, estas fueron resueltas.

¿Cómo se obtuvieron los datos de los estudios primarios?
Los revisores usaron los datos disponibles de los resultados de los grupos especificados. Hubo datos disponibles en el 90% (intervalo 81 a 98) de los resultados y en el 72% (intervalo: 28 a 100) de los subgrupos. Los datos no disponibles fueron estimados utilizando análisis de regresión múltiple entre ensayos basados en la correlación entre variables individuales con valores inexistentes y con todas las otras variables, así pues estimados a partir del total de los datos. La fiebre y el dolor fueron considerados variables dicotómicas.

Número de estudios incluidos en la revisión
Fueron incluidos 6 ECC que aportaban datos sobre 1.643 pacientes. No se pudieron obtener datos de cuatro estudios potencialmente idóneos.

¿Cómo se asociaron los estudios?
Los autores calcularon los riesgos relativos, las diferencias de frecuencias (DF) y el número necesario para tratar (NNT) con el 95% de intervalo de confianza (IC). Un análisis de regresión de efectos fijos evaluó si el efecto de los antibióticos se modificaba con la edad, la OMA bilateral, la fiebre, la otorrea, o una combinación de estos factores. El modelo se ajustaba al estudio e incluía términos de interacción entre el antibiótico y cada factor potencial. Si la interacción era estadísticamente significativa los resultados se presentaron para cada subgrupo por separado. Todos los análisis fueron llevados a cabo basándose en la intención de tratar.

¿Cómo se investigaron las diferencias entre los estudios?
La heterogeneidad entre los estudios fue valorada usando el estadístico Chi-cuadrado; cuando el Chi-cuadrado resultante era inferior al 25%, el agrupamiento de los estudios se consideró justificado. Para los cinco estudios que usaron registros de los padres, se calculó el porcentaje de niños con un curso prolongado, durante cada día consecutivo, dentro de cada subgrupo. Los análisis de sensibilidad consideraron los resultados de los ensayos que medían la evolución en el mismo día, usando la misma pauta posológica y que incluían placebo.

Resultados de la revisión

La calidad de los ensayos incluidos fue generalmente elevada: cinco usaron una adecuada asignación del enmascaramiento y evaluación de los resultados, y las pérdidas en el seguimiento fueron inferiores al 10%.
El riesgo relativo global de padecer un curso prolongado de OMA fue 0,83 (95% IC: 0,78, 0,89) a favor del tratamiento antibiótico; la DF fue del 13% (95% IC: 9,17) y el NNT fue de 8 niños.
El efecto de los antibióticos sobre el dolor, la fiebre, o ambos en los días 3 al 7 variaban si se trataba de OMA bilateral (p=0,021), edad y OMA bilateral (p=0,022), y otorrea (p=0,039). No hubo diferencias significativas si se consideraba sólo la edad. En niños de menos de 2 años con OMA bilateral, el 30% de los que se trataron con antibióticos y el 55% de los controles todavía sentían dolor y/o fiebre en los días 3 al 7; esto corresponde a una DF de -25% (95% IC: -36, -14) y el NNT fue de 4. En niños con otorrea, el 24% de los tratados con antibióticos y el 60% de los controles tenía dolor y/o fiebre en los días 3 al 7 (DF -36%, 95% IC: -53, -19; NNT 3). Se obtuvieron resultados similares por edad y OMA bilateral para el dolor sólo, en los días 3 al 7.
El efecto adverso más frecuente fue diarrea, variando del 4 al 21% en los grupos con tratamiento y del 2 al 14% en los grupos control. Entre 1% y 8% de los niños en los grupos tratados con antibióticos presentó rash cutáneo en comparación con el 2% al 6% en los grupos control. No se mencionaron complicaciones importantes. Otros análisis se expusieron en el trabajo.

¿Se informó de los costes?
No

Conclusiones de los autores
La máxima eficacia de los antibióticos parece tener lugar en el alivio del dolor o la fiebre entre los días 3 al 7 en los niños de menos de dos años con OMA bilateral, y en los niños con OMA y otorrea. Una actitud expectante parece justificada para la mayoría de los demás niños con enfermedad leve.

Comentarios del CRD

La revisión estableció una pregunta clínica concreta y unos criterios de inclusión claros. La búsqueda bibliográfica fue minuciosa. Cuatro de los 10 ensayos idóneos no pudieron obtenerse, por tanto debe señalarse que los estudios incluidos representan una selección de un pool de los estudios pertinentes. No había información sobre si más de un revisor seleccionó, extrajo información y valoró la calidad de los estudios incluidos para reducir los errores y sesgos. Los datos parecían haber sido reanalizados minuciosamente y las preguntas clínicas resueltas con la ayuda de los investigadores del ensayo original. Aproximadamente el 10% de los resultados y el 28% de los datos de los subgrupos faltaban, por lo que fueron estimados a partir de los datos disponibles; esto puede aumentar el riesgo de error. La primera frase de las conclusiones es fiable y se obtiene directamente de los datos. Sin embargo, la segunda afirmación no está sustentada directamente en los resultados ya que, aunque la revisión mostraba diferencias significativas entre algunos subgrupos, los efectos positivos de los antibióticos aparecieron en todos ellos, por lo tanto la conclusión sobre una actitud expectante puede resultar más bien procedente de otras consideraciones clínicas.

¿Cuáles son las consecuencias de la revisión?:

Práctica: los autores afirman que una conducta expectante parece justificada para la mayoría de los otros niños con enfermedad leve (aparte de aquellos menores de dos años con OMA bilateral y aquellos con OMA y otorrea).

Investigación: los autores no declaran consecuencias directas para seguir investigando. Sin embargo, anotan que su revisión no cubre otros subgrupos en los que pueden ser más eficaces los antibióticos, tales como niños con síndrome de Down o fisura palatina, pero sobre los que no hay evidencia en los ensayos clínicos.

Índice de descriptores
Términos de indexación asignados por la NLM.
Descriptores: Acute-Disease; Age-Factors; Anti-Bacterial-Agents/ae [adverse-effects]; Anti-Bacterial-Agents/tu [therapeutic-use]; Child; Child,-Preschool; Infant; Logistic-Models; Otitis-Media/cl [classification]; Otitis-Media/dt [drug-therapy]; Otitis-Media/pp [physiopathology]; Randomized-Controlled-Trials; Severity-of-Illness-Index

Financiación de la revisión
Dutch College of General Practitioners and the Netherlands Organisation for Health Research and Development, subvención número 4200.0010.

Número de acceso
12006008429

Fecha de inclusión en la base de datos
31 de marzo de 2007.

Idioma de publicación
Inglés.

Dirección para correspondencia
Dr. M M Rovers, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, Stratenum 7-109, P.O. Box 85060, 3508 AB Utrecht, The Netherlands. M.Rovers@umcutrecht.nl

Enlace con la cita en Pubmed
17055944

Cómo citar este artículo

Esparza MJ. Antibióticos para la otitis media: un meta-análisis con datos individuales de pacientes. Traducción autorizada de: Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Rovers M M, Glasziou P, Appelman C L, Burke P, McCormick D P, Damoiseaux R A, Gaboury I, Little P, Hoes A W. Lancet. 2006;368:1429-35. University of York. Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE). Copyright 2006. [fecha de consulta 16-4-2007]. Disponible en: http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?View=Full&ID=12006008429. Evid en Pediatr. 2007; 3:56.

Antibioticos para la Otitis Media

Articulo Original

Resumen del CRD:

Objetivos de los autores
Identificar los subgrupos de niños con otitis media aguda (OMA) en los que es útil el tratamiento antibiótico y aquellos en los que no lo es.

Diseño de los estudios incluidos en la revisión
Se consideraron aptos para ser incluidos los ensayos clínicos controlados (ECC).

Número de estudios incluidos en la revisión
Fueron incluidos 6 ECC que aportaban datos sobre 1.643 pacientes. No se pudieron obtener datos de cuatro estudios potencialmente idóneos.

Resultados de la revisión

¿Se informó de los costes?
No

Comentarios del CRD

¿Cuáles son las consecuencias de la revisión?:

Financiación de la revisión
Dutch College of General Practitioners and the Netherlands Organisation for Health Research and Development, subvención número 4200.0010.

Número de acceso
12006008429

Fecha de inclusión en la base de datos
31 de marzo de 2007.

Idioma de publicación
Inglés.

Dirección para correspondencia
Dr. M M Rovers, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, Stratenum 7-109, P.O. Box 85060, 3508 AB Utrecht, The Netherlands. M.Rovers@umcutrecht.nl

Enlace con la cita en Pubmed
17055944

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Medicina Basada en la Evidencia

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La metformina es el unico tratamiento que no empeora la evolucion de la insuficiencia cardiaca en pacientes diabeticos

PREGUNTA CLÍNICA ¿Todos los tratamientos para la diabetes tienen el mismo efecto sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca?
ANTECEDENTES

Los diabéticos tienen mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (1), con un incremento entre el 10 y el 15% por cada unidad de aumento de la hemoglobina glucosilada (2,3). Se estima que un 25-40% de los adultos diabéticos tienen insuficiencia cardíaca. Existe debate sobre el nivel óptimo de control glucémico en diabéticos con insuficiencia cardíaca e, incluso, algunos autores han encontrado peor supervivencia entre los pacientes con hemoglobina glucosilada igual o menor de 7 que en los que mantienen un control glucémico menos ajustado, independientemente del antidiabético utilizado (4).
POBLACIÓN ESTUDIADA Y ÁMBITO DE ESTUDIO

Diabéticos de ambos sexos (n = 21.349) incluidos en ensayos clínicos controlados sobre tratamiento de la diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca
DISEÑO DEL ESTUDIO Y VALIDEZ

Revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados o estudios de cohortes que evalúan el tratamiento de la diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca y su relación con el número de ingresos hospitalarios o muertes. Se hizo una búsqueda manual, se consultaron bases electrónicas como Medline (1966-2007), HealthSTAR (1966-2007), Embase(1980-2007), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature(1982-2007), International Pharmaceutical Abstracts (1970-2007),Allied and Complementary Medicine (1985-2007), Cochrane CentralRegister of Controlled Trials (1991-2007) y la página web of Science(1900-2007), y se contactó con investigadores. Dos revisores independientes seleccionaron los datos. Se estimó el riesgo para cada uno de los tratamientos y se reunieron todos en un metaanálisis cuando se consideró adecuado. Para el análisis de datos se utilizó el Cochrane Review Manager 4.2, calculándose la odds ratio (probabilidades relativas = OR) y la hazard ratio (cocientes de riesgo = HR) cuando fue posible.
EFECTOS MÁS IMPORTANTES MEDIDOS

Riesgo de mortalidad por todas las causas y riesgo de ingreso hospitalario por descompensación de la insuficiencia cardíaca, según el tipo de tratamiento.
RESULTADOS PRINCIPALES

Fueron seleccionados ocho investigaciones. En ninguna se evaluaba específicamente los efectos de los inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa y miglitol) o los secretagogos no sulfonilureas (repaglinida y nateglinida). En tres de las cuatro investigaciones se encontró un aumento de la mortalidad por todas las causas asociado al uso de insulina (OR, 1,25, intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,03-1,51; OR, 3,42, IC del 95%, 1,40-8,37 en investigaciones que no ajustaron los cálculos para la dieta y antidiabéticos orales (ADO); HR, 1,66, IC del 95%, 1,20-2,31;HR, 0,96, IC del 95%, 0,88-1,05 en los estudios que se ajustó). En comparación con los ADO y la insulina, la metformina se encontró asociada a una reducción de la mortalidad por todas las causas en dos de los estudios, y se observó la misma tendencia (sin llegar a significación) en un estudio (HR, 0,86, IC del 95%, 0,78-0,97, comparando con antidiabéticos e insulina; HR, 0,70, IC del 95%, 0,54-0,91, comparando con sulfonilureas). El tratamiento con metformina no se asoció a un incremento en los ingresos hospitalarios por todas las causas y tampoco por fallo cardíaco. En cuatro estudios, el tratamiento con glitazonas (o tiazolinedonas) se asoció a reducción de mortalidad por todas las causas (OR agrupado, 0,83, IC del 95%, 0,71-0,97; I²= 52%, p = 0,02). El tratamiento con glitazonas aumentó el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca (OR agrupado, 1,13, IC del 95%, 1,04-1,22; I²= 0%, p = 0,004). Los dos estudios con sulfonilureas presentaron resultados contradictorios.
CONFLICTOS DE INTERÉS

No informados.
RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA

Conclusión

La metformina es el único ADO que no se asocia a daño en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca. En dos de las tres investigaciones seleccionadas, la metformina se asoció a reducción de la mortalidad por todas las causas.

Comentarios

Se intentó evitar los sesgos de selección o de publicación, contactando con los investigadores principales relacionados con este tema. Se encontraron importantes limitaciones metodológicas en los estudios seleccionados. Algunos de ellos no estaban diseñados para evaluar el efecto del tratamiento de la diabetes sobre la insuficiencia cardíaca, siendo ése un análisis secundario de los datos. En segundo lugar, siete de los estudios son observacionales, sólo uno es un ensayo aleatorio de tratamiento con diferentes medicamentos. En consecuencia, no se han podido controlar todas las variables de confusión.

No existen pruebas científicas que permitan recomendar un control intensivo, o laxo, de la glucemia en diabéticos con insuficiencia cardíaca. Sería importante desarrollar un ensayo aleatorio y controlado, que comparase la metformina con las glitazonas y las nuevas insulinas en este tipo de pacientes.
BIBLIOGRAFÍA

1. Nichols GA, Hillier TA, Erbey JR, Brown JB. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care. 2001;24:1614-9.

2. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-12.

3. Iribarren C, Karter AJ, Go AS, Ferrara A, Liu JY, Sidney S, et al. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation. 2001;103:2668-73.

4. Eshaghian S, Horwich TB, Fonarow GC. An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure. Am Heart J. 2006;151:91.

Revisado por Ana Mª Costa Alcaraz. Especialista en Medicina familiar y Comunitaria. Centro de Salud Nazaret. EINA/PV. Correo electrónico: anamc@ono.com. Fecha de publicación en C@P: 09/11/2007

Fototerapia para la ictericia neonatal

M. Jeffrey Maisels, M.B., B.Ch., and Antony F. McDonagh, Ph.D.


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Phototherapy for Neonatal Jaundice

–> <!– M. Jeffrey Maisels, M.B., B.Ch., and Antony F. McDonagh, Ph.D. –>

This Journal feature begins with a case vignette that includesa therapeutic recommendation. A discussion of the clinical problemand the mechanism of benefit of this form of therapy follows.Major clinical studies, the clinical use of this therapy, andpotential adverse effects are reviewed. Relevant formal guidelines,if they exist, are presented. The article ends with the authors’clinical recommendations.

A male infant weighing 3400 g was born at 37 weeks’ gestationafter an uncomplicated pregnancy. The mother is a 24-year-oldprimipara who has type A Rh-positive blood. The infant’s coursein the hospital nursery was uncomplicated. Although his motherneeded considerable help in establishing effective breast-feeding,he was exclusively breast-fed. Jaundice was noted at the ageof 34 hours. The total serum bilirubin level was 7.5 mg perdeciliter (128 µmol per liter). The infant was dischargedat the age of 40 hours and is seen in the pediatrician’s office2 days later, now with marked jaundice. The results of his physicalexamination are otherwise normal, but his weight, at 3020 g,is 11% below his birth weight. His total serum bilirubin levelis 19.5 mg per deciliter (333 µmol per liter), and hisconjugated (direct) bilirubin level 0.6 mg per deciliter (10µmol per liter). The complete blood count and peripheral-bloodsmear are normal. The infant has type A Rh-positive blood. Thepediatrician consults a neonatologist regarding the need forphototherapy.

The Clinical Problem

Some 60% of normal newborns become clinically jaundiced sometimeduring the first week of life. Unconjugated (indirect) hyperbilirubinemiaoccurs as a result of excessive bilirubin formation and becausethe neonatal liver cannot clear bilirubin rapidly enough fromthe blood.¹^,² Although most newborns with jaundice are otherwisehealthy, they need to be monitored because bilirubin is potentiallytoxic to the central nervous system. Sufficiently elevated levelsof bilirubin can lead to bilirubin encephalopathy and subsequentlykernicterus, with devastating, permanent neurodevelopmentalhandicaps.³

Fortunately, current interventions make such severe sequelaerare. But because neonatal jaundice is so common, many infants— most of whom will be unaffected — are monitoredand treated to prevent substantial damage that would otherwiseoccur in a few. Data from 11 hospitals in the northern Californiaregion of the Kaiser Permanente medical system⁴ and from the18-hospital Intermountain Health Care system⁵ suggest that thetotal serum bilirubin level is 20 mg per deciliter (342 µmolper liter) or higher in approximately 1 to 2% of infants bornat a gestational age of at least 35 weeks. Hospital-based studiesin the United States have shown that 5 to 40 infants per 1000term and late-preterm infants receive phototherapy before dischargefrom the nursery and that an equal number are readmitted forphototherapy after discharge.⁵^,⁶^,⁷ These data do not includethe use of home phototherapy, which is prevalent in some regions.⁸^,⁹In some hospitals and in other countries,¹⁰ phototherapy isused more frequently.

En niños con otitis media serosa, los tubos de drenaje timpanico producen una escasa mejoría en la audicion y en la duracion del derrame

El riesgo de complicaciones isquémicas mayores en pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio e isquemia silente es menor en los sometidos a angioplastia que en los tratados con fármacos

Erne P, Schoenenberger AW, Burckhardt D, Zuber M, Kiowski W, Buser PT, et al.
Effects of percutaneous coronary interventions in silent ischemia after myocardial infarction: the SWISSI II randomized controlled trial
JAMA 2007; 297: 1985-1991.

PREGUNTA CLÍNICA ¿Qué tratamiento es mejor para la isquemia silente, el médico o el quirúrgico?
ANTECEDENTES

La patología cardíaca continúa siendo la principal causa de mortalidad en los países desarrollados a pesar de todas las mejoras que se han producido en el tratamiento; sin embargo, aunque se ha conseguido aumentar la edad de presentación, la incidencia no ha mejorado. Esto unido a la mayor supervivencia de los pacientes que han sufrido previamente un episodio, hace que la prevalencia vaya en aumento.

No existe evidencia clara que demuestre qué tratamiento es el mejor, y menos aún cuando nos encontramos ante cuadros que cursan de forma asintomática como es la isquemia cardíaca silente, por lo que es primordial estudiar las posibilidades diferentes de tratamiento tanto médico como de cualquier tipo que mejore el pronóstico de los pacientes.
POBLACIÓN ESTUDIADA Y ÁMBITO DE ESTUDIO

Pacientes con infarto en los 3 meses previos que tuviesen elevación o no del S-T capaces de superar una prueba de esfuerzo máximo sin dolor precordial y que presentasen una depresión del S-T mayor de 1 mm y confirmada por pruebas de imagen como enfermedad de 1 o 2 vasos y válidos para realizar una angioplastia percutánea.
DISEÑO DEL ESTUDIO Y VALIDEZ

Ensayo clínico con asignación al azar, sin enmascaramiento, que estudia pacientes con enfermedad de sólo uno o dos vasos. Un total de 96 pacientes fueron asignados a angioplastia percutánea dirigida a obtener una revascularización total o a terapia farmacológica antiisquémica (105 pacientes). Todos los pacientes recibieron 100 mg/día de aspirina y una estatina y fueron sometidos a seguimiento durante 10 años de media.
EFECTOS MÁS IMPORTANTES MEDIDOS

Supervivencia libre de complicaciones cardíacas mayores, definidas como muerte cardíaca, infarto recurrente o síntomas que obligasen a la revascularización.
RESULTADOS PRINCIPALES:

La angioplastia percutánea redujo los eventos anualmente un 6,3 % (IC 95%, 3,7-8,9). También mejoró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (54,4-55,6%), que en el grupo de tratamiento médico no solo no mejoró sino que empeoró (50,6-48,8%).

Tras ajustar por edad, sexo, peso, diabetes, número de vasos lesionados, lesiones de la arteria circunfleja izquierda, fracción de eyección izquierda, y presión diastólica del ventrículo izquierdo, el riesgo relativo de complicaciones fue de 0,33 (IC 95%, 0,20-0,55), pasando de 27 casos en el grupo de 96 pacientes asignados a angioplastia a 67 de 105 en el de tratamiento médico.

También se mejoraron los objetivos secundarios de reinfarto no mortal, revascularización o angina de forma estadísticamente significativa.
CONFLICTOS DE INTERÉS:

El estudio se inició con una beca y ha recibido financiación de la industria, aunque refiere de forma explícita que los patrocinadores no intervinieron en ninguna de las fases del estudio.
RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA:

Conclusión

El riesgo de complicaciones isquémicas mayores, en pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio e isquemia silente, es menor en los sometidos a angioplastia que en los tratados con fármacos.

Comentarios

Pese a que en el trabajo no se emplean escalas de riesgo de reinfarto del tipo de la propuesta por la AHA (1) que nos permita diferenciar de forma más clara la existencia de diferencias entre ambos grupos, es cierto que el procedimiento de aleatorización nos ayuda a suponer que han de ser iguales aunque no tengamos la certeza. De cualquier forma, la diferencia existente entre ambos grupos de tratamiento es lo suficientemente elevada para suponer que puedan existir causas externas que la justifiquen. Otro posible sesgo es el tratamiento médico con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) que mejoran el pronóstico, así como la utilización intensiva de fármacos tipo beta bloqueantes indicados en la patología coronaria; sin embargo, se entiende que los IECA se usaron en ambos grupos y los beta bloqueantes más en el grupo de tratamiento médico, que es el de mayores posibilidades de complicación (2).
BIBLIOGRAFÍA

1. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000;284:835-42.

2. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. Guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. Circulation. 2002;106:1893-1900.

Revisado por Luis Ávila Lachica. Doctor en Medicina y Cirugía. Centro de Salud Axarquía Oeste. Distrito Axarquía. Miembro del Grupo de Medicina Rural de SEMFyC y del grupo de Diabetes de SAMFyC. Correo electrónico: luis.avilalachica@gmail.com
Fecha de publicación en C@P: 22/02/2008

Eficacia de los suplementos de calcio y vitamina D en la prevención de fracturas

Tang BMP, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007; 370: 657-666. R TC (s) PDF (s)

Introducción

A pesar de la amplia utilización de los suplementos de calcio y vitamina D en la prevención de las fracturas osteoporóticas, los resultados de los estudios sobre su eficacia son contradictorios.

Objetivo

Revisar sistemáticamente la literatura para cuantificar la eficacia de los suplementos de calcio y vitamina D en la prevención de las fracturas y sobre la masa ósea en adultos de ≥50 años.

Perfil del estudio

Tipo de estudio: Metaanálisis

Área del estudio: Tratamiento

Ámbito del estudio: Comunitario

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (Medline, Embase, Current Content, CINAHL, DARE, Cochrane Central Register of Controlled Trials y Cochrane Database of Systematic Reviews) y en las listas de referencias de los artículos identificados para localizar todos los artículos sobre calcio y vitamina D publicados en cualquier idioma. Se incluyeron en el estudio los ensayos clínicos aleatorios en los que se comparaba el efecto de los suplementos de calcio solo o con vitamina D, que utilizaban como variable de resultado las tasas de fractura o la densidad mineral ósea (MO) e incluyeron personas≥50 años.

Se excluyeron los trabajos que eran duplicados, que no usaron un grupo placebo, utliizaron como intervención el calcio dietético, o utilizaron los suplementos de calcio como una parte de un tratamiento más complejo (por ejemplo, con fármacos antirresortivos), los que se llevaron a cabo sobre osteoporosis secundaria (por ejemplo, por corticoides) o utilizaron sólo la vitamina D sin suplementos de calcio.

Resultados

Se incluyeron en el estudio los datos de 29 publicaciones que incluían 63.897personas (fig.1). La edad media de los participantes fue de 68 años, la mayor parte eran mujeres y el riesgo medio de fracturas fue del 16%. La duración media de los estudios fue de 3,5 años. En 13 de los estudios se utilizaron sólo suplementos de calcio, mientras que en los restantes se utilizaron combinados con vitamina D. La calidad de los estudios que utilizaban como resultado las fracturas fue superior que los que utilizaron la MO.

Los suplementos de calcio solos o con vitamina D se asociaron a una reducción del riesgo de fractura del 12% (RR 0,88; IC95% 0,83 a 0,95; P=0,0004). De la misma manera, se asociaron a una reducción en la pérdida de masa ósea del 0,54% (IC95% 0,35 a 0,73; p<0,0001) en cadera y del 1,19% (IC95% 0,76 a 1,61; p<0,0001) en columna.

Las personas que observaron una mejor adherencia al tratamiento presentaron mayores reducciones en el riesgo de fracturas. No se apreciaron diferencias en la eficacia de los suplementos en relación con el sexo, la localización de las fracturas o los antecedentes de fracturas previas. Los suplementos fueron más eficaces en las personas de edad más avanzada (>70 años), con una baja ingesta de calcio, con niveles bajos de vitamina D en suero y en los trabajos en los que se utillizaron dosis más elevadas de calcio (1.200 mg/día).

A pesar de que se detectaron indicios de sesgo de publicación, los autores estiman que el número de estudios necesarios para anular la diferencia observada era tan alto que era improbable que se hubiese dado esta situación. Los resultados en los estudios de calidad más alta y más baja difirieron poco.

Conclusiones

Los autores concluyen que los suplementos de calcio con o sin vitamina D son eficaces en el tratamiento preventivo de las fracturas en los pacientes con osteoporosis >50 años y que los resultados óptimos se obtienen con tratamientos de ≥1.200 mg/d de calcio y ≥800 U/d de vitamina D.

Conflictos de interés

Ninguno declarado. Estudio financiado por el Gobierno de Australia.

Comentario

Las fracturas osteoporóticas suponen un problema sanitario y económico importante, por lo que es deseable disponer de estrategias preventivas eficaces. Sin embargo, el coste de algunos de los fármacos empleados en su prevención puede ser tan elevado como el de las fracturas que se puedan evitar, lo que hace que queden fuera del alcance de los países con un nivel económico más bajo.

En los pacientes de edad avanzada se ha detectado una ingesta deficiente de calcio y niveles bajos de vitamina D, que pueden predisponer a las fracturas. Por otro lado, los suplementos de calcio y vitamina D tienen un precio mucho más bajo que otros grupos de fármacos utilizados en la prevención de fracturas osteoporóticas. Sin embargo, los resultados de los estudios (y metaanálisis) publicados sobre el tema han sido contradictorios. En este metaanálisis se ha observado un efecto beneficioso de los suplementos de calcio y vitamina D tanto sobre la MO como sobre el riesgo de fractura. El NNT para prevenir una fractura es de 63 pacientes durante 3,5 años.

Los autores atribuyen las diferencias sobre otros estudios publicados previamente a que éste es el metaanálisis más amplio publicado y a que en los otros se habían excluido muchos estudios. Por lo tanto, parece razonable utilizar los suplementos de calcio y vitamina D a dosis de al menos 1.200 mg/800 U/d en pacientes con osteoporosis.

Bibliografía

Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture Prevention With Vitamin D Supplementation: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA 2005; 293: 2257-2264. R TC (s) PDF (s)
Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE, et al. Calcium plus Vitamin D Supplementation and the Risk of Fractures. N Engl J Med 2006; 354: 669-683. R TC (s) PDF (s) RC
Finkelstein JS. Calcium plus Vitamin D for Postmenopausal Women — Bone Appétit?. N Engl J Med 2006; 354: 750-752. TC (s) PDF (s)

Autor

Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net

Eficacia y riesgos del tratamiento de la AR con agentes modificadores de la evolución de la enfermedad

Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, Lux LJ, Thieda P, Jonas BL et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease-Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med 2007; 148: 124-134. R TC PDF

Introducción

La artritis reumatoide (AR) dejada a su evolución natural produce habitualmente importantes limitaciones funcionales. Por lo tanto, los objetivos del tratamiento son tanto mejorar el dolor y la inflamación como enlentecer o detener la evolución hacia la destrucción articular. Por este motivo, las principales guías de práctica clínica recomiendan iniciar el tratamiento con un agente modificador de la evolución de la enfermedad (MEE), pero existen diferencias entre los expertos sobre cuál puede ser la combinación de fármacos ideal.

Objetivo

Comparar los riesgos y los beneficios de los tratamientos MEE en adultos con AR.

Perfil del estudio

Tipo de estudio: Metaanálisis

Área del estudio: Tratamiento

Ámbito del estudio: Comunitario

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda en MEDLINE, EMBASE, la Cochrane Library e International Pharmaceutical Abstracts, las listas de referencias de los artículos localizados y los estudios no publicados remitidos a la FDA para localizar los estudios publicados en inglés desde 1980 llevados a cabo en adultos sobre el tema, con ≥100 participantes seguidos durante ≥12 semanas.

Para analizar la eficacia se incluyeron los ensayos clínicos y de cohortes que ofrecían resultados en términos de síntomas, calidad de vida, capacidad funcional o progresión radiológica. Para analizar los riesgos, se incluyeron los ensayos clínicos y los estudios retrospectivos, tomando en consideración los resultados en términos de efectos adversos específicos, tasas de efectos adversos e interrupción del tratamiento por efectos adversos.

Se agruparon los tratamientos analizados en 3 grupos, corticoides fármacos MEE sintéticos y fármacos MEE biológicos.

Resultados

Se incluyeron en el análisis 143 artículos que ofrecían resultados de 101 estudios (fig. 1). La mitad habían sido financiados por la industria farmaceútica. Muchos de los estudios se habían llevado a cabo sobre poblaciones muy seleccionadas de pacientes con AR sin otras comorbilidades. Las medidas de resultado mas utilizadas fueron la ACR 20 para los síntomas y las escalas Sharp o Sharp–van der Heijde para la evolución radiológica.

Monoterapia

El metotrexato fue más eficaz que la leflunomida para aliviar los síntomas al año, pero a los 2 años las diferencias no fueron estadisticamente significativas. En cambio, la leflunomida mejoró más la calidad de vida que el metotrexato. La leflunomida fue más eficaz que la sulfasalacina para mejorar los síntomas, per no hubo diferencias entre los dos fármacos en la evolución radiológica de las lesiones. El metotrexato mostró una eficacia similar a la sulfasalacina en intensidad de los sintomas, escalas de actividad de la enfermedad y capacidad funcional al año de tratamiento. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 fármacos en la incidencia de efectos adversos graves (1-8%) ni en la tasa de interrupciones del tratamiento por efectos adversos (6-15%).

No se dispuso de ningún ensayo clínico aleatorio en el que se comparasen dos agentes biológicos. En los estudios prospectivos publicados, la respuesta inicial fue más rápida con el ethanercept que con el infliximab (posiblemente por la necesidad de titular la dosis de este último), pero no se apreciaron diferencias en la eficacia de ambos fármacos a largo plazo. Sin embargo, la adherencia a largo plazo con el ethanercept parece ser superior que con el infliximab. En comparaciones indirectas, la anakinra parece ser menos eficaz que infliximab y ethanercept. Los efectos adversos más frecuentes de estos fármacos son la diarrea (7-18%), cefalea (12-18%), reacciones locales (19-56%), náuseas (8-20%) y rinitis (8-18%). Los estudios a largo plazo indican que las tasas de efectos adversos no tienden a aumentar con la duración del tratamiento.

En los ensayos clínicos en los que se comparaban agentes biológicos (adalimumab o ethanercept) con metotrexato, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre ellos en la eficacia sobre la actividad de la enfermedad, pero sí en la progresión radiológica. Sin embargo en estudios de cohortes llevados a cabo en pacientes en los que habían fracasado otros tratamientos, los agentes biológicos se mostraron més eficaces que los sintéticos en la capacidad funcional y el grado de actividad de la enfermedad. En los ensayos clínicos, las tasas de efectos adversos fueron similares para los dos grupos de tratamientos, excepto las úlceras bucales y las náuseas, que fueron más frecuentes para el metotrexato que para el ethanercept. Sin embargo, en los ensayos clínicos estaban infrarrpresentadaos los efectos adversos mas graves e infrecuentes.

Tratamiento combinado frente a monoterapia

De 3 ensayos clínicos publicados en los que se comapraba la combinación de metotrexato y sulfasalazina con metotrexato solo en uno de ellos se encontró una diferencia a favor del tratamiento combinado en la actividad de la enfermedad, siendo los otros resultados superponibles entre los dos tratamientos (capacidad funcional, evolución radiológica y actividad de la enfermedad).

En los estudios en los que se comparaba la asociación de un agente MEE sintético con corticoides frente al agente sintético sólo mostraron mejores resultados para la combinación. En cambio, la combinación de dos agentes MEE biológicos no fue más eficaz que cada uno de ello por separados, pero sí que aumentó su toxicidad.

En varios ensayos clínicos y estudios de cohortes se ha demostrado que la combinación de un agente MEE sintético con metotrexato es superior a la monoterapia. En cambio, la combinación de sulfasalacina al tratamiento con agentes biológicos no aumentó la eficacia del tratamiento, pero sí su toxicidad.

En dos ensayos clínicos, la combinación de metotrexato, sulfasalacina y cloroquina ha sido más eficaz que el tratamiento con 1 o 2 de los fármacos.

Conclusiones

Los autores concluyen que en el tratamiento de la AR existen pocos datos para afirmar que un agente MEE es superior a otro y que los tratamientos combinados son útiles en los pacientes en los que fracasa la monoerapia, pero que tampoco existen demasiados datos para afirmar la superioridad de una combinación frente a las otras.

Conflictos de interés

Uno de los autores ha recibido honorarios de un laboratorio farmacéutico. Financiado por una beca de la Agency for Healthcare Research and Quality.

Comentario

La AR es una enfermedad inflamatoria que afecta a un 1% de la población, de predominio claramente femenino y con una incidencia máxima entre los 40 y los 70 años. Los síntomas predominantes son los articulares con dolor, rigidez e inflamación de las articulaciones periféricas. Tiene un curso muy variable, que puede ir desde una artritis escasamente evolutiva a una afectación multiorgánica, aunque en un porcentaje importante de los pacientes tiende a una rápida destrucción articular (el 70% presentan lesiones radiológicas a los 2 años del diagnóstico).

Tradicionalmente la AR se venía tratando inicialmente con AINE y se añadían tratamientos MEE cuando aparecían erosiones radiológicas en las articulaciones afectas. Sin embargo, en la última década varios ensayos clínicos han demostrado que los resultados clínicos son mejores cuando se inicia el tratamiento MEE lo antes posible y la utilización de tratamientos combinados cuando existe riesgo de evolución agresiva de la enfermedad. El tratamiento más utilizado es el metotrexato semanal a dosis bajas, que presenta una respuesta clínica mantenida del 50-80% y una relativamente buena tolerancia y adeherencia al tratamiento. Los otros agentes sintéticos (sales de oro, hidroxicloroquina, sulfasalacina, ciclosporina y azatioprina) se toleran peor, por lo que son abandonados por un porcentaje importante de los pacientes. Además, un porcentaje importante de los pacientes presenta una evolución desfavorable a pesar del tratamiento, por lo que se han investigado tratamientos combinados y se han introducido nuevos agentes, en especial los que se agrupan bajo la denominación de tratamientos “biológicos” o anti-FNT. Estos fármacos se toleran bien, aunque se han comunicado casos esporádicos de infecciones graves en los pacientes en tratamiento.

Los resultados de esta revisión sistemática permiten afirmar que la utilización de un MEE es eficaz, aunque no se detectan diferencias importantes en la eficacia de los distintos tratamientos disponiblesde cada categoría. Los tratamientos combinados, parecen ser más eficaces que los tratamientos en monoterapia, aunque en este caso, tampoco se ha demostrado que una combinación sea superior a las otras. Finalmente, hay que tomar en consideración las limitaciones del trabajo que los propios autores puntualizan: todos los estudios se han llevado a cabo en poblaciones muy seleccionadas y las dosis de metotrexato utilizadas en los estudios incluidos estaban por debajo de las habitualmente utilizadas en el tratamiento de la enfermedad.

Bibliografía

Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001; 358: 903-911. R TC (s) PDF (s)
Emery P, Kvien TK. Treating rheumatoid arthritis. BMJ 2007; 335: 56-57. TC PDF
Siegel J. Comparative Effectiveness of Treatments for Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med 2007; 148: 162-163. TC PDF

Autor

Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net.

Hierbas y sumplementos dieteticos: interacciones en pacientes cronicos

Los suplementos dieteticos son mas que comunes en la dieta de las personas que nos visitan en la consulta, ya hemos hecho referencia oportunamente a los efectos adversos del Herbalife, pero que hay de otros? Un articulo de la ultima edicion de Family Physician parece haberse preocupado tambien por el tema:

Herbal and Dietary Supplement—Drug Interactions in Patients with Chronic Illness
PAULA GARDINER, MD, MPH; RUSSELL PHILLIPS, MD; AND ALLEN F. SHAGHNESSY, PHARMD
Herbs and other dietary supplements may alter the actions of prescription and nonprescription drugs. Harmful effects are most pronounced with anticoagulants, cardiovascular medications, oral hypoglycemics, and antiretrovirals. Physicians should routinely ask patients about their use of dietary supplements and provide information about the safety and effectiveness of these products.

Glitazonas en el JAMA

El diario El Mundo recoge la nota de prensa de un estudio de casos y controles anidado, publicado en el JAMA, que asocia el uso de las tiazolidinedionas, con un aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca, infarto y muerte en ancianos.
Según explican los autores este es un grupo poco representado en los ensayos clínicos a pesar de tener la mayor prevalencia de la enfermedad
Lorraine L. Lipscombe y cols, realizaron un seguimiento, durante una media de 3,8 años, a 12.491 pacientes diabéticos mayores de 65 años, de la región de Ontario que estuvieran recibiendo tratamiento oral.

Los datos fueron tomados de los registros de hospitales y centros sanitarios de la zona. Los investigadores comprobaron que, durante el tiempo del estudio, un 7,9% de los participantes necesitó asistencia médica por una insuficiencia cardiaca, otro 7,9% lo hizo a causa de un infarto y un 19% falleció.

El tratamiento actual con monoterapia de TZD se asocio en forma significativa a un aumento del riesgo de ICC (78 casos; adjusted rate ratio [RR], 1,60; IC 95%, 1,21-2,10; P < 0,001), IAM (65 casos; RR, 1,40; IC 95%, 1,05-1,86;P = =,02), y muerte (102 casos; RR, 1,29; IC 95%,1,02-1,62; P = 0,03) comparado con otros agentes antidiabeticos orales (3478 casos de ICC,3695 casos de IAM, y 5529 muertes). El aumento del riesgo parece estar limitado a la rosiglitazona.

Aunque señalan que debido al pequeño numero de personas que toman pioglitazona como monoterapia, el estudio podría no haber detectado efectos adversos asociados a esta.
“Nuestro trabajo proporciona evidencias más convincentes de que la rosiglitazona se asocia con un aumento en el riesgo de episodios cardiacos y muertes entre las personas mayores con diabetes”, apuntan.
Los autores de esta última investigación reconocen que tampoco su trabajo pondrá punto y final a la polémica ya que tiene algunas limitaciones, como el hecho de que la población estudiada representa a un grupo de pacientes con una diabetes muy avanzada, lo que podría interferir en los resultados finales del trabajo.
Los autores concluyen que son necesarios estudios más a fondo para cuantificar los riesgos y beneficios asociados a esta terapia y explorar si los riesgos asociados a estos fármacos son específicos de la rosiglitazona

La nota del periodico

MÁS RIESGO CARDIOVASCULAR EN ANCIANOS Nuevo varapalo para los fármacos de la familia de Avandia – CRISTINA G. LUCIO El Mundo Salud – España 13/12/2007

Esta disponible en
http://elmundosalud.elmundo.es/elmundosalud/2007/12/12/corazon/1197448558.html

El resumen del trabajo

Lorraine L. Lipscombe; Tara Gomes; Linda E. Levesque; Janet E. Hux; David N. Juurlink; David A. Alter. Thiazolidinediones and Cardiovascular Outcomes in Older Patients With Diabetes. JAMA 2007;298 2634-2643
esta disponible en

http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/298/22/2634?etoc

Martín Cañas

macanas@netverk.com.ar

Public Citizen y Rosiglitazona (Avandia).

Recibido de Worst Pills, Best Pills Drug Alert

In May, a study in the New England Journal of Medicine linked the diabetes drug rosiglitazone (AVANDIA, AVANDAMET and AVANDARYL) to heart attacks and heart-related deaths. But the heart risks of this drug should not have been a surprise.

Public Citizen has long warned about the dangers of using the glitazone class of diabetes drugs, beginning with our petition to the Food and Drug Administration (FDA) in 2000 for better warnings. We have classified rosiglitazone as a Do Not Use drug for the past three years.

Since the release of the New England Journal of Medicine study, the following actions have been taken:

1/ In October, the Department of Veterans Affairs, after conducting its own review, removed rosiglitazone from its formulary (the drugs that its doctors may prescribe), concluding that, “for some patients, rosiglitazone may not afford the same margin of safety as alternative drug therapies.”

2/ On November 6, 2007, Health Canada, the Canadian equivalent of the U.S. FDA, issued broad new restrictions on the use of rosiglitazone. In Canada, rosiglitazone is now no longer approved either as a single treatment for diabetes (except for patients unable to take metformin), or for use in combination with a sulfonylurea* except when patients are unable to take metformin.
Furthermore, Health Canada warns that rosiglitazone should not be used in any of these situations: in patients taking insulin, in combination with metformin and a sulfonylurea drug, or in patients diagnosed with any degree of heart failure, either past or current, even that which is very mild (NYHA Classes I, II, III, or IV).

Health Canada advises patients to talk to their doctors about the benefits and risks of continuing therapy, especially those with heart disease or at a high risk for a heart attack or heart failure.

3/ Shortly after the Canadian warning, on November 14, the FDA modified its black box warning for rosiglitazone concerning heart attacks, but in a most confusing fashion: it cites four analyses. One of the four is a meta-analysis of 42 studies which showed an increased risk of heart attacks; the results of the three others “have not confirmed or excluded this risk,” according to the FDA. This is inaccurate and provides no useful guidance to patients or their physicians.

The FDA needs to immediately publish an alert similar to that of Health Canada to warn U.S. citizens who are at increased risk from heart attacks and heart failure not to take rosiglitazone. Until then, Health Canada remains the sole source of this vital information.

We continue to label Avandia as a Do Not Use drug.

Learn more:
Read our July 2007 article about the risk of heart problems with
rosiglitazone: https://www.worstpills.org/member/newsletter.cfm?n_id=538

See the new Health Canada restrictions on rosiglitazone here:
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/public/2007/avandia_pc-cp_4_e.html.

*Examples of sulfonylurea drugs are glyburide, glimepiride, and
tolbutamide. Ask your doctor if you are taking these or any other drugs
in this class.

En Argentina:

AVANDIA • GlaxoSmithKline

Rosiglitazona mas metformina:

AVANDAMET • GlaxoSmithKline

Fuente: Alfabeta

Tratamiento electroconvulsivo y depresion

En el numero anterior del NEJM un articulo planteaba el siguiente problema con respecto al tratamiento de la depresion:

Major depressive disorder affects approximately 14 million adultsin the United States each year.¹ The World Health Organizationestimates that, at current rates, depression will be the secondmost common cause of disability worldwide by 2020.² Severe depressioncan impair the quality of life and lead to death by suicide;the lifetime risk of suicide among patients with affective disordersis 6 to 15%. Severe depression also increases the mortalityassociated with general medical conditions — most notably,heart disease.

Depression in the elderly is a growing public health problem,with an estimated prevalence of 1 to 2% in the general populationof elderly persons, 1 to 3% among those living in the community,and 10 to 12% among those in outpatient primary care and inpatientsettings.³ Major depression in older adults is a leading causeof disability, and it increases mortality from all causes andthe likelihood of placement in a nursing home.⁴ The risk ofsuicide is also a serious concern in this population.

Although antidepressant medications are effective for many patients,the rate of response to the first agent administered can beas low as 50%.⁵ The Sequenced Treatment Alternatives to RelieveDepression (STAR*D) trial showed that the remission rate decreasedfrom 36.8% to 13.0% as successive treatment steps were requiredbecause of nonresponse.⁶ Outcomes of treatment with antidepressantmedications in the elderly may be suboptimal in part becauseof intolerance of side effects. Also, brain changes in depressionin the elderly, especially abnormalities in frontostriatal limbiccircuits, can attenuate the response to medications.⁷^,⁸^,⁹

Pues bien, en el mismo se analiza la efectividad clinica de la terapia electroconvulsiva, la cual en varios trabajos es considerada como más efectiva que el tratamiento farmacologico o la misma psicoterapia. Interesante tema para discutir, sobre todo porque esta vez no se trata de una nueva tecnologia, sino de otra que a más de uno de nosotros siempre nos ha resultado más propia de torturadores que de médicos. Aunque con distintos grados de sutileza, muchas veces uno no nota la diferencia en algunos casos. El Articulo completo se puede leer en este enlace.

Notas Farmacoterapeuticas: tratamiento insulinico de la diabetes

• Los análogos de insulina de acción rápida no presentan
diferencias significativas respecto a la insulina regular en el control glucémico o la incidencia de hipoglucemias totales en DM tipo 2. En DM tipo 1 no presentan diferencias en el control glucémico. Existe cierta diferencia en la incidencia de hipoglucemias graves a favor de los análogos, pero no en la incidencia de hipoglucemias totales.
• Los análogos de acción prolongada proporcionan un control glucémico similar a la NPH, aunque con menor incidencia de hipoglucemias nocturnas en DM 1 y en DM 2 (sólo glargina). No existen ensayos de eficacia comparativa entre insulina glargina e insulina detemir.
• Dado que no existen diferencias en cuanto a eficacia
respecto a las insulinas tradicionales, la ausencia de datos de seguridad a largo plazo y su coste más elevado, el uso de análogos de insulina en pacientes con buen control glucémico y sin hipoglucemias nocturnas no está justificado.
• La insulina inhalada presenta una farmacocinética y eficacia similar a los análogos de acción rápida, sin suprimir la necesidad de tratamiento parenteral con insulinas basales. Dada su escasa experiencia de uso, contraindicación en importantes grupos de pacientes y alto coste, aún no es posible establecer un lugar en la terapéutica bien definido para este fármaco.

Articulo completo en PDF

Agencia Española del Medicamento: Pioglitazona y Rosiglitazona

Agradecimiento a Martin Cañas.

COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS

Ref: 2007/13 19 de octubre de 2007

NOTA INFORMATIVA

PIOGLITAZONA Y ROSIGLITAZONA: CONCLUSIONES DE LA EVALUACIÓN DEL BALANCE BENEFICIO-RIESGO EN EUROPA

——————————

————————————————–

Como continuación de las notas informativas 2007/5 y 2007/8 en las que se informaba de datos sobre el riesgo de fracturas asociado a rosiglitazona y pioglitazona y de los recientemente publicados sobre el riesgo cardiovascular de rosiglitazona, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desea informar sobre las conclusiones de la evaluación del balance beneficio-riesgo llevada a cabo por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) como consecuencia de la aparición de estos problemas de seguridad.

La EMEA ha comunicado el día 18 de octubre las conclusiones y recomendaciones del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) respecto a la evaluación del balance beneficio riesgo de pioglitazona y rosiglitazona . Dichas conclusiones han sido las siguientes:

a.. Después de la evaluación de todos los datos disponibles, el CHMP considera que los beneficios, tanto de pioglitazona como de rosiglitazona, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, continúan superando sus potenciales riesgos, manteniendo un balance beneficio-riesgo favorable en sus condiciones de uso autorizadas.

b.. No obstante, en pacientes con cardiopatía isquémica, rosiglitazona solamente debería utilizarse después de una cuidadosa evaluación del riesgo individual de cada paciente. El CHMP ha recomendado incorporar esta advertencia a la información contenida en la ficha técnica de rosiglitazona (Avandia).

c.. El uso combinado de rosiglitazona e insulina, solamente debería de llevarse a cabo en casos excepcionales y bajo una estrecha supervisión médica. Esta combinación aumenta el riesgo de retención de líquidos y de insuficiencia cardiaca.

La EMEA está procediendo a la introducción de estos cambios en la información de la ficha técnica de los medicamentos que contienen rosiglitazona (Avandia, Avandamet y Avaglim). No se considera necesario introducir cambios en la información del producto de los medicamentos que contienen pioglitazona (Actos, Competact).

La AEMPS considera necesario recordar a los profesionales sanitarios que sigan estrictamente las condiciones de uso autorizadas en las fichas técnicas de los medicamentos con pioglitazona o rosiglitazona Puede consultarse la información de la ficha técnica y el prospecto actuales en la web de AEMPS (www.agemed.es) o en los siguientes enlaces: Actos (pioglitazona monofármaco), Avandia (rosiglitazona monofármaco).

Se pueden consultar la nota de prensa y el documento de preguntas y repuestas en la página web de la EMEA (www.emea.europa.eu).

Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente

EL SUBDIRECTOR GENERAL
DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

Fdo: Emilio Vargas Castrillón

Se puede consultar esta información en formato PDF

http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/docs/NI_2007-13.pdf

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Phototherapy for Neonatal Jaundice

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Introducción

Objetivo

Perfil del estudio

Métodos

Resultados

Conclusiones

Conflictos de interés

Comentario

Bibliografía

Autor

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Introducción

Objetivo

Perfil del estudio

Métodos

Resultados

Monoterapia

Tratamiento combinado frente a monoterapia

Conclusiones

Conflictos de interés

Comentario

Bibliografía

Autor